6月18日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA加速批准该公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）患者。这些患者已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法，然而疾病继续进展。这标志着Keytruda首次获批治疗SCLC，也意味着这款重磅癌症免疫疗法现在可以治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和SCLC两种肺癌的最主要类型。

肺癌无论在世界范围内是导致癌症死亡的首要原因，SCLC约占肺癌总数的10-15%。大部分SCLC患者在确诊时，疾病已经处于晚期。与NSCLC相比，SCLC的疾病进展速度更快，美国SCLC患者的5年生存率只有6%。

默沙东公司开发的抗PD-1疗法Keytruda是免疫检查点抑制剂领域的重磅药物。它通过抑制PD-1受体介导的免疫抑制信号，提高人体免疫系统发现和攻击肿瘤细胞的能力。这款重磅疗法自2014年首次获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤以来不断扩展其适应症。在肺癌领域更是疗效显著，已经获得多项FDA批准，作为组合疗法或单药疗法，一线治疗NSCLC。

本次批准主要基于Keytruda在名为KEYNOTE-158的2期临床试验（n=64）和KEYNOTE-28的1b期临床试验（n=19）中的表现。在这两项试验中，接受过2次以上前期治疗，但是疾病继续进展的患者接受了Keytruda的治疗。

对这两项试验中患者的汇总分析表明，Keytruda的总缓解率达到19.3%，其中，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，半数以上患者的缓解持续时间超过18个月。

我们期待这款重磅癌症免疫疗法能够为更多肺癌患者造福。

援引自：菠菜信息
相关资料：

[1] FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) Monotherapy for Third-Line Treatment of Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC). Retrieved June 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190220005296/en/FDA-Grants-Priority-Review-Merck%E2%80%99s-Supplemental-Biologics

[2] Keytruda label. Retrieved June 17, 2019, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125514s053lbl.pdf

PD-1（卡瑞利珠单抗，商品名: 艾立妥）定价信息流出，19800 元/瓶，规格 200 mg；目前，卡瑞利珠单抗的定价是所有国产 PD-1 中最贵的。
但是，由于恒瑞并未公布用法用量及赠药方案，最终的年治疗费用还有待确定，我们也非常期待卡瑞利珠单抗的援助方案，相信恒瑞会从患者的角度出发，制定合理的赠药策略。

欧狄沃(纳武利尤单抗)

生产企业：百时美施贵宝

中国获批时间：2018年6月15日

欧狄沃(纳武利尤单抗，国内俗称:O药)于2018年6月15日在中国获批，用于二线治疗EGFR阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。它是在中国首个上市的PD-1抑制剂。

从全球范围获批适应症数量而言，截至2018年8月28日，欧狄沃(O药)覆盖了9个癌种的17个以上适应症，包括肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、胃癌等。

据医药市场调研机构EvaluatePharma于2019年1月发布报告显示，预测O药在2019年的销售额将达73.41亿美元。

可瑞达(帕博利珠单抗)

生产企业：默沙东

中国获批时间：2018年7月26日

可瑞达(帕博利珠单抗，国内俗称：K药)于2018年7月26日在中国获批上市，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

K药是当前免疫肿瘤治疗的代表性药物之一，从全球范围获批适应症数量来看，截至2018年12月，K药覆盖了非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、子宫颈癌等11个癌种的15个以上适应症。

在中国，除黑色素瘤外，K药联合标准化疗药物一线治疗非鳞、鳞状和局部晚期或转移性非小细胞肺癌的适应证已于2018年9月12日、10月22日和11月9日相继递交CDE，而且被授予了快速审评审批指定，预计2019年第一季度将获批。

据医药市场调研机构Evaluate Pharma于2019年1月发布报告显示，预测K药在2019年的销售额将达98.01亿美元。

拓益(特瑞普利单抗)

生产企业：君实生物

中国获批时间：2018年12月17日

拓益(特瑞普利单抗)于2018年12月17日在中国获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。它是由君实生物研发的我国首款自主研发PD-1单抗.

根据目前公布的临床数据，拓益单药治疗霍奇金淋巴瘤，在早期试验中表现出的有效率高达88%。鼻咽癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、肺泡软组织肉瘤等十多个瘤种适应症未来将陆续申请上市。目前，拓益的价格定为7200元/240mg(支)。

达伯舒(信迪利单抗)

生产企业：信达生物

中国获批时间：2018年12月27日

达伯舒(信迪利单抗注射液)于2018年12月27日在中国获批上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者。

它是由信达生物和礼来制药联合开发的PD-1抑制剂。淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一，其中经典型霍奇金淋巴瘤是一种B细胞恶性淋巴瘤，多发生于中青年，目前缺乏有效的治疗方法。

据该药临床试验数据显示，采用达伯舒治疗霍奇金淋巴瘤的客观缓解率(即治疗后肿瘤经历部分缩小或完全消失的患者比例)高达80.4%，其中包括33.7%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率达97.8%。

目前，信达生物推进了有关达伯舒20多项临床试验，包括一线非鳞非小细胞肺癌、一线肺鳞癌、二线肺鳞癌、一线胃癌、一线肝癌、一线食管癌、二线食管癌等。

5月30日，根据国家药监局行政事项综合查询网站的更新，恒瑞医药自主研发的PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗的审批状态已经更新为“审批完毕-待制证”。这意味着，卡瑞利珠单抗(SHR-1210，商品名为艾立妥)正式在国内获批。自此，恒瑞卡瑞利珠单抗成为我国获批的第五个PD-1药物，也是第三个获批上市的国产PD-1单抗。

本文主要关注卡瑞利珠单抗霍奇金淋巴瘤临床试验数据
卡瑞利珠单抗霍奇金淋巴瘤
卡瑞利珠单抗在中国r/r-cHL中的关键2期临床数据（CTR20170500）：

国产3个PD-1单抗「霍奇金淋巴瘤」：卡瑞利珠单抗 VS 欧狄沃 VS 可瑞达

卡瑞利珠单抗关键临床数据以及药物与可瑞达/欧狄沃临床数据对比中，卡瑞利珠单抗的临床获益是确定的，但同时也有一个比较令人关注的皮肤毛细血管增生不良反应。

卡瑞利珠单抗在中国r/r-cHL中的关键2期临床数据（NCT03250962）详见论文《Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma》。

有效性：

安全性：

卡瑞利珠单抗能够给复发/难治性霍奇金淋巴瘤带来明显的临床获益，对于常见的血管瘤副反应，好发于皮肤和四肢，均为自限性，首次用药后，该副反应出现中位时间为6周，详见论文。

国内已上市/申请上市PD-(L)1单抗

副反应值得关注

ZL2014800110086专利中能够清晰知道，卡瑞利珠单抗是一个由鼠源单抗Mab005人源化后得到的，William J.J. Finlay等[1]在mAbs发文介绍卡瑞利珠单抗“血管瘤”常见副反应的背后机制，药物存在高度特异性的脱靶效应，药物不良反应与FZD5, VEGFR2, ULBP2三个靶点具有密切关系。

不过，卡瑞利珠单抗引发的所谓“血管瘤”，其实是与免疫相关的反应性毛细血管增生症（RCCEP）：轻度、可控、可逆。

卡瑞利珠单抗：

与PD1具有很强亲和力；

此外，与FZD5, KDR, ULBP2同样具有特异性的明显亲和力；

脱靶效应与抗体Fc段无关，与CDR区相关；

该脱靶效应来自鼠源单抗Mab005。

值得注意的是，2018年财报和2019年Q1财报中，国内已上市的几款PD-(L)1单抗均表现亮眼，引人关注，恒瑞医药卡瑞利珠单抗成功上市之后，同样将会是一款值得期待的重磅产品，恒瑞医药具有强大的研发能力和市场推广能力，卡瑞利珠单抗适应症布局广泛，非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管癌、鼻咽癌等多个适应症进入3期临床，希望卡瑞利珠单抗上市能够给肿瘤患者带来更多选择！

参考资料：

[1] Anti-PD1 ‘SHR-1210ʹ aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement
[2] CSCO年会资料

美国FDA已批准PD-1/PD-L1药物及其适应症

中国NMPA已批准PD-1/PD-L1药物及其适应症

一个月内，两个国产PD-1获批。

12月27日，信达生物制药（香港联交所代码：01801）与礼来制药共同宣布，双方共同开发的创新肿瘤药物达伯舒（信迪利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局的批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

这意味着第二个国产PD-1即将正式上市。

信达生物是国内第一个递交上市申请的药企。2017 年 12 月 13 日，信达生物的信迪单抗提交上市申请，用于治疗霍奇金淋巴瘤。后信迪利单抗首次上市申请被主动撤回。

2018 年 3 月 9 日，君实生物宣布特瑞普利单抗的新药上市申请获 CDE 正式受理，适应症为黑色素瘤。

12月17日，国家药品监督管理局（NMPA）公告：有条件批准特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）上市，成为第一个获批的国产PD-1。

随着信达生物的信迪利单抗注射液的获批，中国市场有4款PD-1获批上市（另外两款是O要和K药）。

刚刚药监局宣布：首个国产 PD-1 抗体药物特瑞普利单抗注射液获批上市。该药物申请的适应症为经治的黑色素瘤患者，特瑞普利单抗也是首个获批上市的国产PD-1抗体。

据了解，君实生物已开展（其中包括）恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、神经内分泌瘤、淋巴瘤、肉瘤等诸多晚期肿瘤适应症的逾15个JS001 临床试验，并据此于2018年3月向NMPA提交了JS001的NDA申请。

此外，该公司产品管线包括13项在研生物药品，其中七项肿瘤免疫疗法在研药品、两项代谢疾病在研药品、三项针对炎症或自身免疫性疾病药品及一项治疗神经性疾病药品，适用于多种未满足医疗需求的适应症。

截至目前，国内已有 2 个 PD-1/PD-L1 类药物上市，分别是：百时美施贵宝的Opdivo（简称“O药”）、默沙东的Keytruda（简称“K药”），且都已经以全球最低价格在我国上市销售。

据不完全统计，国内企业申请的PD-1/PD-L1药物已有20余种，对跨国药企形成了巨大的压力。预计在君实生物之后，其他国产PD-1/PD-L1产品也将陆续上市。而在性价比更高的国产药品冲击下，O药、K药在国内的市场地位，将迎来国产替代企业的冲击，未来国内超400亿元市场的格局或将被重塑。

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