2021年FDA共批准50款新药（不包括细胞疗法和疫苗），包括36个新分子实体和14个新生物制品，其中34%是突破性疗法，First in class超40%

从疾病领域来看，2021年FDA批准的新药仍以肿瘤药居多，占比30%（15/50），其他占比较高的疾病领域还包括自身免疫性疾病（14%，7/50）、内分泌代谢（12%，6/50）、神经精神（10%，5/50）、遗传性疾病（10%，5/50）

从审评方式上看，今年共有34个新药是以“优先审评”的方式获得FDA批准上市，其中包括27个新分子实体和7个新生物制品。有26个品种被FDA授予“孤儿药”资格，占所有获批新药的52%

2021年FDA获批的新药中，有21款（42%）属于First in class药物，有17款（34%）曾被FDA授予突破性疗法（BTD）资格，这两组数据也证明了今年批准新药的创新含量极高

此外，FDA在2021年还批准了2款细胞疗法和5款疫苗，两款细胞疗法均来自BMS（百时美施贵宝），有两款疫苗来自辉瑞，其中就包括预防新冠肺炎的mRNA疫苗Comirnaty。

2021年FDA批准上市的细胞疗法和疫苗

为应对新冠疫情，今年FDA对多款新冠治疗/预防药物授予了紧急使用授权（EUA），其中包括默沙东、辉瑞的口服小分子药，君实/礼来、GSK/Vir、阿斯利康等制药企业的新冠中和抗体以及Genentech的IL-6R单抗。

2021年FDA批准紧急授权使用的药物

由于篇幅所限，本文对2021年批准的17个突破性疗法进行简单介绍。

NO.1 Tepmetko（特泊替尼）

适应症：治疗携带MET基因第14号外显子（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，无论这些患者之前是否已接受过治疗。

MET ex14跳跃突变占NSCLC病例的3%~4%，这类侵袭性肺癌患者通常是老年人，预后较差。目前临床迫切需要能够产生持久抗肿瘤活性的靶向疗法以改善这种挑战性疾病患者的生活。

Tepmetko由德国默克自主研发，可抑制MET基因突变引起的致癌MET受体信号。该产品最早于2020年3月在日本获批上市，是全球首个获得监管部门批准用于治疗MET基因突变晚期NSCLC的口服MET抑制剂，同时也是FDA批准的首个也是唯一一个每日口服1次的MET抑制剂。

在中国，默克最早于2013年7月向NMPA递交临床申请，截止目前已在中国开展4项临床研究。

NO.2 Ukoniq（umbralisib）

适应症：用于治疗之前至少接受过一种基于抗CD20治疗方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤(MZL)成人患者和之前至少接受过三线全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

Umbralisib由TG公司开发，是首个也是唯一一个获批上市的每日口服1次的磷酸肌醇3激酶(PI3K ) δ和酪蛋白激酶1 (CK1) ε抑制剂。

MZL和FL适应症的加速获批是基于一项开放标签，多中心，双队列II期UNITY-NHL研究总缓解率（ORR）数据。研究结果表明，MZL患者的总缓解率（ORR）为49% ，完全缓解率（CR）为16%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。FL患者ORR为43%，CR为3.4%，DOR为11.1个月。

NO.3 Evkeeza(evinacumab）

适应症：作为其他降脂药物的辅助疗法用于治疗成人和12岁以上儿科纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。

Evkeeza由再生元开发，是FDA批准的首个靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的药物。ANGPTL3是肝脏分泌的一种蛋白，主要在人和小鼠肝脏表达，在脂质代谢中发挥着关键作用，与脂代谢紊乱、冠心病与动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、肾病以及肝癌等疾病有关。

Evkeeza通过静脉注射给药，每月注射1次，给药剂量依体重换算（15mg/kg），因此每个人按照WAC价格的年治疗费用并不相同，平均大约为45万美元/年。再生元通过myRARE™项目期望能为符合条件的患者提供援助。在该项目下，商业保险覆盖范围内的符合条件患者，有机会接受免费治疗。

Evkeeza目前尚未在国内申报临床，国内开发ANGPTL3靶向药的企业有诺华和辉瑞。

NO.4 Cosela（trilaciclib）

适应症：预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。

Trilaciclib由G1Therapeutics开发，是全球首个也是唯一一个化疗开始前预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品。

Trilaciclib是First-in-class的短效小分子CDK 4/6抑制剂，在化疗前预防性使用，可以将骨髓细胞短暂阻滞在细胞周期的G1期，显著减少化疗药对骨髓细胞的杀伤，保护骨髓细胞和免疫系统功能。

2020年8月，先声药业与G1公司达成独家许可协议，获得了trilaciclib在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益，并将参与其在全球的临床试验。

据CDE网站公示，先声和G1 Therapeutics联合申报的trilaciclib的上市申请已获NMPA受理并被纳入了优先审评，适应症为在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中预防性使用trilaciclib，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

NO.5 Nulibry（fosdenopterin）

适应症：用于降低因A型钼辅因子缺乏（MoCD）导致的死亡风险。

Nulibry由BridgeBio子公司Origin Biosciences开发，是FDA批准的首款治疗该疾病创新疗法。MoCD是一种罕见的、遗传代谢性疾病，通常发病于出生几日的婴儿，会导致顽固性癫痫发作、脑损伤和死亡。全球共不到150例患者受此疾病影响，患者中位生存时间为4年。

Fosdenopterin是一种底物替代疗法，提供了cPMP（环吡喃单磷酸）的外源性来源，cPMP可转化为钼嘌呤，而钼嘌呤又可转化为钼辅因子，以防止因钼辅因子缺乏而导致的亚硫酸盐氧化酶合成减少进而导致的毒亚硫酸盐的积累，从而缓解婴幼儿A型MoCD的中枢神经系统症状。

NO.6 Jemperli（dostarlimab）

适应症：治疗此前接受含铂化疗后疾病进展，且存在DNA错配修复缺陷(dMMR)的成人复发性或晚期子宫内膜癌。

Dostarlimab是FDA批准的第7款程序性死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体，能够与PD-1受体结合，从而阻断其与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制肿瘤免疫逃逸。Dostarlimab最初由AnaptysBio公司发现，2014年3月TESARO获得了在全球开发和商业化dostarlimab的权利，2018年12月GSK收购TESARO，将dostarlimab收入囊中。

今年8月17日，dostarlimab新适应症获FDA批准，用于治疗存在错配修复缺陷(dMMR)复发或晚期实体瘤患者。

NO.7 Rybrevant（amivantamab）

适应症：治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Rybrevant由强生开发，是一款EGFR/c-Met双抗，于5月21日凭I期临床数据获FDA加速批准上市，是FDA批准的首款针对EGFR外显子20插入突变药物。

Rybrevant在中国也于2020年9月获得了CDE授予的突破性疗法资格。目前国内开发EGFR/c-Met双抗药物的公司有岸迈生物、贝达药业、嘉和生物。

NO.8 Lumakras（sotorasib）

适应症：治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

Lumakras由安进开发，是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。

Sotorasib已于今年1月28日被CDE纳入突破性疗法，国内已申报临床的KRAS G12C抑制剂的企业除了安进外，还包括贝达药业、北京加科思、益方生物、劲方药业、勤浩医药、诺华。

NO.9 Rezurock （belumosudil）

适应症：治疗12岁以上的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，这些患者已经接受过两种前期全身性治疗。

造血干细胞移植是治疗血液或骨髓癌症的常见手段。然而，在cGVHD患者中，移植的免疫细胞会攻击宿主的健康细胞，从而带来一系列严重的副作用。据估计，大约有30%-70%接受造血干细胞移植的患者会出现cGVHD症状，包括炎症反应和多器官组织纤维化。

Belumosudil是first-in-class口服选择性 ROCK2抑制剂，ROCK2是一种调节免疫应答和纤维化途径的信号通路。belumosudil可通过抑制ROCK2信号通路，下调促炎性Th17细胞、增加调节性T(Treg)细胞，重新平衡免疫应答，治疗免疫功能障碍。

2019年11月烨辉医药与Kadmon达成一项许可协议，负责belumosudil在中国大陆地区cGVHD适应症的开发和商业化。该产品已于2020年11月被CDE纳入突破性疗法。

NO.10 Nexviazyme（avalglucosidase alfa）

适应症：1岁及以上患者晚发型庞贝氏症。

庞贝病是一种进行性、使人衰弱的肌肉疾病，由溶酶体中的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的遗传缺陷或功能障碍引起。GAA会导致全身肌肉细胞中糖原的积累，从而导致不同肌肉不可逆的损伤，包括支持呼吸功能的膈肌和影响人体活动、功能耐力和呼吸的骨骼肌。

Nexviazyme由赛诺菲开发，是一款酶替代疗法（ERT）。它能够特异性靶向细胞摄取的关键途径甘露糖-6-磷酸（M6P）受体。与标准治疗α-葡萄糖苷酶相比，Nexviazyme的M6P含量增加约15倍，从而帮助改善细胞对酶的摄取并增强目标糖原清除。

据了解，Nexviazyme针对儿童患者的年治疗费用约为330,000 美元，成人患者约为758,000美元。

NO.11 Welireg（belzutifan）

适应症：治疗希佩尔·林道综合征 ( von Hippel-Lindau，VHL) 疾病相关癌症，包括：肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，这些患者不需要立即手术。

VHL是一种罕见的遗传性疾病，每3.6万人中就有1人患病，在美国估计有1万人患VHL。VHL患者不仅有罹患良性血管肿瘤的风险，也有罹患某些癌症的风险，包括肾细胞癌。

Welireg是FDA批准的首个HIF-2α抑制剂疗法。通过抑制HIF-2α，Welireg可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。

默沙东于今年2月在国内申报belzutifan的临床申请，目前处于I期临床阶段。

NO.12 Korsuva（difelikefalin）

适应症：接受血液透析(HD)成人慢性肾病相关中重度瘙痒症(CKD-aP)。

CKD-aP是一种顽固的全身性瘙痒症，在接受透析的慢性肾病患者中具有较高的发生频率和强度，在未接受透析的III-V期CKD患者中也有报道。目前使用的止痒方案如抗组胺药和皮质类固醇无法提供持续、充分的缓解。中重度慢性瘙痒反复发作严重降低患者生活质量，并且可导致抑郁症。

Korsuva由Cara Therapeutics和Vifor Pharma联合开发，是一款first in class高选择性k阿片受体(KOR)完全激动剂，能够抑制产生瘙痒的外周神经元的活性，并且对其他受体(包括mu或delta阿片类受体)、离子通道或转运体无显著活性。

另外，不同于小分子KOR激动剂，Korsuva是一款小型合成肽，主要激活外周神经元(PNS)和免疫细胞表达的KORs。是FDA批准的首个也是唯一一个治疗此类患者的疗法。

NO.13 Exkivity（mobocertinib）

适应症：接受含铂化疗治疗中或治疗后疾病出现进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Exkivity由武田开发，是一种专门设计用于选择性靶向EGFR外显子20插入突变的强效口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。同时也是美国FDA批准的首款专门为携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者设计的口服疗法。

在国内，mobocertinib已于2020年10月被CDE纳入突破性疗法。今年5月，其上市申请被纳入优先审评。

NO.14 Livmarli（maralixibat）

适应症：1岁及以上Alagille综合征(ALGS)患者的胆汁淤积性瘙痒。

Alagille综合征 (ALGS) 是一种罕见的遗传性疾病，因患儿胆管异常狭窄、畸形和数量减少导致胆汁在肝脏中积聚，最终导致肝病进展。ALGS肝损伤引起的体征和症状包括黄疸、黄疣和瘙痒症。其中，瘙痒症是所有慢性肝病中最严重的，并且大多数儿童3岁就会出现此症状。据估计，每30000个人中就有一人患ALGS。

Livmarli是一种每日口服1次的回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂，可通过抑制IBAT的再摄取改变胆汁酸的流向，阻断胆汁酸在肝脏的再循环，增加粪便胆汁酸排泄来防止胆汁酸在肝脏的积聚。Livmarli是FDA批准的首个也是唯一一个治疗这种罕见肝病的药物。

NO.15 Scemblix（asciminib）

适应症：加速审批，用于既往接受至少两种TKI治疗的费城染色体阳性CML慢性期（Ph+ CML-CP）成人患者，并完全获批用于T315I突变型Ph+ CML-CP成人患者。

20年前TKI的上市彻底改变了CML的治疗方法。然而，仍有许多患者对至少两种可用的疗法不能充分缓解。一项分析结果显示，接受过两种TKI治疗的CML患者中，约55%报告对先前的治疗不耐受。此外，一项二线治疗的汇总分析显示，高达70%的患者在随访两年内无法实现主要分子学缓解(MMR)。而发生T315I突变的患者对大多数可用TKI耐药，疾病进展风险显著增加。

Asciminib是一种专门针对ABL肉豆蔻酰口袋 (STAMP) 的药物。作为STAMP 抑制剂，asciminib与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同，可能有助于解决CML后线治疗中TKI耐药和不耐受问题。

FDA此项批准是基于III期ASCEMBL试验和I期试验（NCT02081378）结果。ASCEMBL试验结果显示，治疗24周，asciminib vs 博舒替尼的MMR比率为25% vs 13%。因不良事件导致的停药率为7% vs 25%。

在国内，Asciminib 目前处于III期临床阶段。

NO.16 Livtencity（maribavir）

适应症：接受造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）后成人或12岁以上儿童患者的难治性巨细胞病毒（CMV）感染。这些患者对已有针对CMV的抗病毒疗法不产生应答。

CMV是一种能感染人类的β疱疹病毒，是移植患者最常发生的感染之一，CMV在实体器官移植患者中的发生率约为16-56%，在造血干细胞移植患者中的发生率约为30-70%。目前的获批疗法不但具有严重的毒副作用，并且已产生耐药。

Livtencity通过抑制CMV病毒的pUL97蛋白激酶，阻断病毒的复制，与已有疗法相比具有更高的安全性。这是针对该患者群体的首款获批疗法。

NO.17 Tezspire（tezepelumab）

适应症：12岁及以上重症哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗

Tezspire由阿斯利康和安进联合开发，是一款first in class生物制剂，通过阻断TSLP阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而预防哮喘发作和改善哮喘控制。

目前治疗哮喘的生物制品只针对T2炎症，tezepelumab则具有不同的作用机制，能够阻断多条炎症信号通路上游的TSLP，在级联的顶端起作用，从源头上抑制炎症，从而治疗广泛的严重哮喘患者群体。

在国内，tezepelumab已处于III期临床阶段。开发TSLP靶向药的企业包括康诺亚、和铂医药、恒瑞医药。

附表：

转载自：医药魔方 链接：https://xueqiu.com/8965749698/207431655

2020年，国家药品监督管理局（NMPA）共批准48个新药，其中国产新药20个，进口新药28个。从药物类型上看，包括28个化药，15个生物药，3个中药，2个疫苗。

（注：新药定义为NMPA首次批准的活性成分、中药和疫苗，不包括新适应证、新剂型、生物类似药。若复方中包含的活性成分非首次批准，不纳入统计。48个品种详细清单见文末）

从疾病领域来看，2020年NMPA批准的新药仍以肿瘤药居多，占比34%（16/48）；其他占比较高的疾病领域还包括感染性疾病（15%，7/48）、神经（13%，6/48）、骨骼（6%，3/48）、内分泌代谢（6%，3/48）。

从药物剂型来看，2020年NMPA批准的新药以注射剂最多，占比46%（22/48），其次是普通口服片剂和胶囊剂。

2020年NMPA批准的48个新药中，有31个是以“优先审评”的方式获批，占比65%，化药、生物药、中药均有涉及；此外，NMPA在2020年批准了8个罕见病药物（均为进口药），8个临床急需用药。

2020年NMPA批准的罕见病药物

2020年NMPA批准的临床急需用药

值得指出的是，2020年NMPA批准的48个新药中，已经有14个通过医保谈判纳入了2020年国家医保目录，协议有效期为2021年3月1日—2022年12月31日。

2020年获批即进入国家医保目录的新药

参考来源：医药魔方

帕博利珠单抗（英文名，Pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda），是由默沙东研发的一款PD-1人源化单克隆抗体。

2014年9月4日帕博利珠单抗获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2015年7月17日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，并由默沙东在美国和欧洲市场销售。由此开始，帕博利珠单抗开始了成"神"之路。截止目前，在全球范围内，帕博利珠单抗是美国FDA获批适应证最多的药物，横跨各大瘤种。今天我们就来盘点下帕博利珠单抗在国内外的获批适应证都有哪些？

帕博利珠单抗FDA获批适应证

1. 恶性黑色素瘤

在2014年9月，凭借KEYNOTE-002研究的结果，帕博利珠单抗成为首个获FDA批准的PD-1抑制剂，用于晚期恶性黑色素瘤的二线治疗。在随后的几年里，依据KEYNOTE-006和KEYNOTE-054研究的数据，帕博利珠单抗又获得了恶性黑色素瘤一线治疗和辅助治疗的适应证，扩大了获益人群。

2. 非小细胞肺癌

帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中可谓获得了大满贯。基于KEYNOTE-024研究结果，FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS≥50％，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC的一线治疗；另外，先前使用含铂类药化疗时或化疗后疾病进展且肿瘤表达PD-L1的转移性NSCLC，二线使用帕博利珠单抗治疗也已获FDA批准。依据KEYNOTE-021G试验数据，帕姆单抗联合培美曲塞+卡铂也已获FDA批准用于无EGFR/ALK突变的非鳞状晚期NSCLC一线治疗。

3. 头颈部鳞状细胞癌

2016年8月，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-012的数据，获得了在头颈部鳞癌中的第一个适应证，用于含铂化疗后疾病进展的复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌患者。此后，又凭借KEYNOTE-048研究，获批了单药应用于CPS≥1或者是联合化疗（不论CPS表达状态）的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗。

4. 经典霍奇金淋巴瘤

2017年3月，美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗成人及儿童、既往接受过3线以上治疗的、难治性经典型霍奇金淋巴瘤，揭开抗PD-1免疫疗法治疗经典型霍奇金淋巴瘤崭新的一幕。该适应证基于KEYNOTE-087研究。

5. 尿路上皮癌

2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗用于局部晚期或转移的尿路上皮癌患者，这些患者在含铂化疗期间或之后出现疾病进展或采用含铂方案作为新辅助或辅助治疗12个月内出现进展。

此外，FDA还承诺加速审批帕博利珠单抗一线用于治疗顺铂化疗不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

6. 胃癌

2017年9月，根据KEYNOTE-059研究的结果，帕博利珠单抗获批用于复发性局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管连接处腺癌的≥三线治疗（PD-L1 CPS≥1）。

KETNOTE-059研究共纳入259名患者，药物剂量：派姆单抗 200mg 每3周一次。研究结果：派姆单抗的ORR为11.6%，既往明确接受了二线治疗的患者的ORR为16.4%。中位无进展生存期（mPFS）为2.0个月，中位总生存期（mOS）为5.6个月，12个月的总生存率为23.4%。

在中位随访了5.8个月后，2.3%的患者获得了CR，9.3%的患者获得了PR。将SD的患者纳入后，疾病控制率（DCR）是27%。中位缓解持续时间为8.4个月。

在7名微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者中， ORR是57.1%，CRR是14.3%，DCR是71.4%。在167名无MSI-H的患者中，ORR是9%，CRR是2.4%，DCR是22.2%。

7. 高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤

帕博利珠单抗单药用于治疗无法切除或转移性的MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童患者。

实体肿瘤经先前治疗进展、并且没有令人满意的替代治疗方案的实体瘤患者。

氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的结直肠癌患者。

8. 宫颈癌

2018年6月12日，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-158 E队列研究结果，获批用于化疗期间或之后出现疾病进展，肿瘤PD-L1 CPS≥1的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。

队列E的98例患者中，77例(79%)患者肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)并接受了至少一线化疗治疗转移性疾病。PD-L1状态采用PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Kit进行测定。这77例患者的基线特征为：中位年龄45岁(范围：27-75岁)、白人81%、亚洲人14%、黑人3%；ECOG PS为0(32%)或1(68%)；92%为鳞状细胞癌，6%为腺癌，1%为腺鳞状组织学；95%为M1疾病，5%为复发性疾病；35%患者接受过1种、65%患者接受过2种或2种以上方案治疗复发性或转移性疾病。

中位随访11.7个月(范围：0.6个月-22.7个月)的数据显示，77例肿瘤表达PD-L1(CPS≥1%)的患者中，Keytruda治疗的ORR为14.3%(11例，95%CI:7.4-24.1)，完全缓解率为2.6%，部分缓解率为11.7%。在这11例对治疗有应答的患者中，中位DOR尚未达到(范围：4.1个月至18.6+个月)，DOR在6个月或以上的患者比例为91%。在另外21例肿瘤不表达PD-L1(CPS<1)的患者中，未观察到治疗反应。

9. 成人和儿童原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

2018年6月，根据KEYNOTE-170研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗患有难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和儿童患者。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。

在患有PMBCL的成人中，帕博利珠单抗以每三周200mg的固定剂量施用，直至疾病进展，不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中长达24个月。在患有PMBCL的儿科患者中，帕博利珠单抗以每3周2mg / kg（最多200mg）的剂量施用，直至疾病进展或不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中施用至多24个月。

10. 肝细胞癌

2018年11月，凭借KEYNOTE-224研究结果，帕博利珠单抗获批用于既往索拉非尼治疗失败的原肝细胞癌的二线治疗。

Keynote-224是一项非随机多中心开放标签的II期临床试验， 共纳入104例索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌患者，均具有良好的肝功能：Child-Pugh A级。入组患者每3周静脉注射200 mg派姆单抗。

结果表明：派姆单抗治疗后患者的mPFS为4.9（3.4～7.2）个月，mOS为12.9（9.7～15.5）个月，同时ORR达到17%，DCR达到62%。病情稳定（SD）患者占46%。

11. Merkel细胞癌

2018年12月，根据KEYNOTE-017研究结果，FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗复发的局部晚期或转移性Merker细胞癌。

KEYNOTE-017研究是一项多中心、单臂、开放的II期研究，在全美12个中心进行。研究入组了转移性或复发性局部晚期Merkel细胞癌，接受一线帕博利珠单抗治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS、DCR和OS。

2015年1月至2017年5月，研究共入组了50例患者。入组患者的中位年龄为70岁，其中80%的患者年龄>=65岁。43例（86%）患者为转移性Merkel细胞癌，7例（14%）患者为复发性局部晚期Merkel细胞癌。50例患者中，64%的患者肿瘤病毒阳性，36%的患者阴性。本次分析的数据截止日期为2018年2月6日，中位随访时间位14.9个月。50例入组患者至少接受过1个剂量的帕博利珠单抗治疗。独立评估委员会评估的ORR为56%，其中CR和PR患者分别占24%和32%。进一步根据MCPyV状态进行分析，阳性患者和阴性患者的ORR分别为59%和53%。此外，28例取得客观缓解的患者，疗效持久，大多数患者疗效持续时间超过24个月。

12. 肾细胞癌

2019年4月，基于KEYNOTE-426研究结果，FDA批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼，用于晚期肾细胞癌的一线治疗。这也是首个获批的免疫+靶向药组合。

KEYNOTE-426是一项随机、开放标签、Ⅲ期研究。首次预先计划的中期分析（至少随访7个月）表明，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗+阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌可显著改善OS、PFS和客观缓解率ORR。

更新数据显示，共有861例患者随机分入帕博利珠单抗+阿昔替尼组（n=432）或舒尼替尼组（n=429）。中位随访27个月，帕博利珠单抗+阿昔替尼组的OS率显著高于舒尼替尼组（HR 0.68，P＜0.001；24个月OS率：74％ vs 66％）。帕博利珠单抗+阿昔替尼组的中位OS尚未达到，而舒尼替尼组为35.7个月。

帕博利珠单抗+阿昔替尼组的PFS率也显著高于舒尼替尼组（HR 0.71，P＜0.001；24个月PFS率：38％ vs 27％）。两组的中位PFS分别为15.4个月和11.1个月，ORR分别为60％和40％（P＜0.0001），完全缓解（CR）率分别为9％和3％，中位缓解持续时间（DOR）分别为23.5个月和15.9个月。

13. 食管癌

2019年7月， FDA正式批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1阳性的（CPS≥10）复发性局部晚期或转移性食管鳞癌的二线及以上治疗！帕博利珠单抗成为食管癌领域获批的第一个免疫治疗药物。本次获批是基于Ⅲ期研究KEYNOTE-181的结果，该研究证明帕博利珠单抗较化疗显著延长PD-L1阳性晚期食管癌患者的OS。

KEYNOTE-181为Ⅲ期研究，入组晚期或转移性食管腺癌或鳞癌或Siewert I型食管胃结合部腺癌患者，所有患者均为一线治疗后或治疗中进展，体力状态良好，ECOG PS评分0~1分，头对头比较帕博利珠单抗与化疗的疗效和安全性。共入组628例患者，每组314例，随机给予帕博利珠单抗200 mg、每3周一次连续治疗2年，或研究者选择的化疗（包括紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。其中鳞癌401例，PD-L1阳性（CPS≥10）患者222例。主要研究终点为食管鳞癌（SCC）患者、PD-L1阳性（CPS≥10）患者和意向性治疗（ITT）人群的 OS。

2019年ASCO-GI大会上公布的结果显示帕博利珠单抗表现相当不错。OS方面，在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠较化疗显著延长中位OS 2.6个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（9.3个月vs 6.7 个月；HR 0.69；95% CI 0.52~0.93；P=0.0074）；18个月的OS率也更优，两组分别为26%和11%。SCC患者中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（HR 0.78；95% CI 0.63~0.96；P=0.0095）；18个月的OS率两组分别为23%和12%。ITT人群中，18个月的OS率分别为18%和10%。

ORR方面，帕博利珠单抗组也显著优于化疗组。无论是在PD-L1阳性患者（21.5% vs 6.1%，P=0.006）、SCC患者（16.7% vs 7.4%，P=0.0022），还是在ITT人群中（13.1% vs 6.7%，P=0.0037），ORR均以帕博利珠单抗组更优。而且，PD-L1阳性患者的中位缓解持续时间（DOR）也以帕博利珠单抗组更长（9.3个月vs 7.7个月）。

KEYNOTE-181研究达到了主要的OS研究终点，帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期食管癌患者实现了OS获益，且安全性良好。

14. 子宫内膜癌

2019年9月18日，基于KEYNOTE-146研究结果，美国、澳大利亚和加拿大的药品监督管理机构在同一天加速批准了一项新的"免疫+靶向"组合治疗方案--帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗特定类型的晚期子宫内膜癌（用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在之前的全身治疗后病情有进展，不适合治疗性手术或放疗）。

15. 结直肠癌

根据KEYNOTE-177研究, FDA于2020年6月29日火速批准了帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的适应证。

KEYNOTE-177研究纳入307例确认为MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，ECOG PS 0或1，1:1随机分配至一线帕博利珠单抗治疗（200mg Q3W 用至两年）或研究者选择的化疗-mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机前进行化疗方案选择）。主要终点为PFS和OS。

帕博利珠单抗组中位随访时间为28.4个月（0.2-48.3），化疗组为27.2 个月（0.8-46.6）。帕博利珠单抗组PFS优于化疗组（中位PFS 16.5 个月 vs 8.2 个月; HR 0.60; 95％CI，0.45-0.80; P = 0.0002）。

帕博利珠单抗组12个月和24个月PFS率为55.3％和48.3％，而化疗组为37.3％和18.6％。确认的ORR两组分别为43.8％和33.1％；帕博利珠单抗组未达到中位（范围）缓解持续时间（2.3+至41.4+），而化疗组为10.6 个月（2.8至37.5+）。

相对化疗，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌具有临床意义和统计学意义的PFS改善，且观察到的治疗相关不良事件更少，或将成为这类患者新的治疗标准。

帕博利珠单抗国内获批适应证

1. 2018年7月，帕博利珠单抗正式获得中国国家药品监督管理局审批，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。此次帕博利珠单抗从提交申请到获批仅用了短短五个多月，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。
2. 2019年3月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR和ALK阴性的转移非鳞状非小细胞肺癌。帕博利珠单抗获批用于一线治疗EGFR和ALK阴性非鳞状非小细胞肺癌，分别源于两个研究，一是I/II期临床试验KEYNOTE-021 G队列；一是III期临床研究KEYNOTE-189。
3. 2019年10月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗单药治疗TPS≥1%非小细胞肺癌的一线治疗。
4. 2019年11月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇，用于鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
5. 2020年6月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗单药二线治疗食管癌。

截至目前，帕博利珠单抗在FDA获批的适应症基本上涵盖了所有的实体瘤。为晚期或局部晚期的恶性肿瘤患者带来长期的生存获益可能。

参考来源：

1.https://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/fda-approves-new-monotherapy-indication-mercks-keytruda-pemb.

2.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or
metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048):
a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii:
S0140-6736(19)32591-7.

3.Rischin et al., Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic
Head and Neck.Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC），ASCO, 2019.

4.Armand, P,Rodig, S, Melnichenko, V, et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. Journal of
Clinical Oncology, JCO.19.01389. doi:10.1200/jco.19.01389.

5.FDA Approves New Monotherapy Indication for Merck's KEYTRUDA? (pembrolizumab). Retrieved 2019-07-31, from
https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/FDA-Approves-New-Monotherapy-Indication-for-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab/default.aspx.

6.Kojima T, Muro K, Francois E, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer:
the phase 3 KEYNOTE-181 study[J]. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4;
abstr 2).

7.Mok TSK1, Wu YL2, Kudaba I3,et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or
metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised,
open-label, controlled, phase 3 trial.Lancet. 2019 Apr 4. Pii.

8.Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2020 Apr 9:JCO1903091. DOI: 10.1200/JCO.19.03091.

获批详情
默沙东（Merck & Co）近日宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名:pembrolizumab，帕博利珠单抗），作为单药疗法，用于治疗先前系统疗法治疗失败、肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。这一新的适应症是根据全球III期KEYNOTE-181试验的总生存期（OS）结果获得完全批准，包括在中国患者中的扩展数据。在美国，基于KEYNOTE-181试验的结果，该适应症于2019年7月获得FDA批准。

获批背景
随着这一新的批准，Keytruda现在在中国被批准用于3种不同类型癌症的5个适应症，包括作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗（单药治疗和联合化疗）和作为晚期黑色素瘤的二线治疗。具体为：
（1）用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；
（2）联合培美曲塞和铂类化疗适用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗；
（3）适用于由NMPA批准的检测评估为PD-L1表达阳性（TPS≥1%）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；
（4）联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗；
（5）作为单药疗法，用于治疗先前系统疗法治疗失败、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部晚期或转移性ESCC患者。

获批依据
来自KEYNOTE-181试验的结果显示：在肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的复发性或转移性ESCC患者中，与化疗相比，Keytruda单药治疗延长了总生存期（中位OS：10.3个月 vs 7.6个月）、将死亡风险降低36%（HR=0.64[95%CI:0.46-0.90]）。

来自中国患者的KEYNOTE-181研究扩展数据与KEYNOTE-181全球研究一致，显示：在肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的复发性或转移性ESCC患者中，与化疗相比，Keytruda单药治疗延长了总生存期（中位OS：12.0个月 vs 5.4个月）、死亡风险降低62%（HR=0.38[95%CI，0.19-0.77]）。

2020年3月13日百时美施贵宝宣布，欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）已正式获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。这是继非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌之后，中国首个免疫肿瘤（I-O）药物欧狄沃在中国获批的第三个适应症。

此次获批基于一项名为ATTRACTION-2的Ⅲ期临床研究，这是全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床试验。该研究结果明确了胃癌免疫治疗在东亚人群中的有效性及安全性，也使欧狄沃成为了首个且迄今唯一经Ⅲ期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。

ATTRACTION-2研究结果证实，纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）用于胃癌三线或三线以上治疗安全性良好，且这部分患者一旦获益1，其中有61.3%患者的生存期可延长至两年以上

自去年6月首款PD1单抗在国内上市后，在短短1年半的时间内共有6种不同的PD1/PDL1单抗在中国上市

六种免疫治疗药物研究及适应症

1.欧狄沃 Opdivo（纳武利尤单抗） 用法：3mg/kg，2周一次。
适应症及循证证据：
① 作为中国最早上市的PD1单抗，O药在国内获批的首个适应症为二线治疗晚期NSCLC。该获批也是基于世界首个以中国人群为主的III期研究CheckMate078。与多西他赛相比，O药二线治疗显著延长了患者的总生存期（OS），为12 vs 9.6个月，降低了32%的死亡风险，并且提高了ORR（客观缓解率），为17% vs 4%。最新的两年随访结果，O药组2年生存率为28%，多西他赛组只有18%。

② O药第二项国内适应症为治疗接受铂类化疗进展后且PDL1表达阳性的晚期头颈鳞癌患者。在III期研究CheckMate141研究中，与标准治疗相比（多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗），O药组的2年生存率提高了近3倍达到16.9%（标准治疗组为6.0%），O药组的中位OS延长至7.7个月（另一组为5.1个月），死亡风险降低32%。在PDL1阳性的亚组中，与标准治疗相比，接受O药治疗患者的两年生存率提高超5倍达到18.5%（标准治疗组3.4%），中位生存期达到8.2个月（标准治疗组4.7个月），死亡风险降低45%。

2.可瑞达Keytruda（帕博利珠单抗） 用法：2mg/kg，3周一次。
适应症及循证证据：
① K药最早在国内获批的是二线治疗晚期黑色素瘤。与化疗相比，K药治疗表现出持续的OS收益：12个月总体生存率，K药治疗组为70.3%，化疗组为54.8%；18个月总体生存率，K药治疗组为61.2%，化疗组为43.0%。

② K药单药在中国一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的适用人群先后从PDL1≥50%扩展到PDL1≥1%。这主要是基于Keynote042研究结果。与化疗相比，K药治疗PDL1阳性患者可延长OS，中位OS为16.7 vs 12.1个月，在中国人群中的OS对比为20 vs 13.7个月。

③ K药联合化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期非鳞状NSCLC的适应症获批是基于Keynote189研究。相比化疗，K+化疗患者中位PFS分别为8.8 vs 4.9个月；ORR分别为47.6%和18.9%。K+化疗降低了51%死亡风险。

④ K+化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期肺鳞癌是基于Keynote407研究。相比于单纯化疗，K药联合化疗显著改善了OS（mOS：17.1 vs. 11.6个月；HR=0.71）和PFS（mPFS：8.0 vs. 5.1个月；HR=0.57），并显著提升了ORR（62.6% vs 38.4%）。

3.拓益（特瑞普利单抗） 用法：3mg/kg，2周一次。
适应症及循证证据：
特瑞普利单抗获批是基于一项II期研究CT4。在治疗晚期黑色素瘤中，单药的ORR为17.3%，DCR（疾病控制率）为57.5%，中位PFS为3.6个月，中位OS未达到（18个月OS率为52.91%）。其中二线的ORR为22.58%。

4.达伯舒（信迪利单抗） 用法：200mg，3周一次
适应症及循证证据：
信迪利单抗获批用于后线治疗霍奇金淋巴瘤是基于ORIENT-1这项II期研究。结果显示，ORR为79.2%，95.8%的患者都出现肿瘤缩小，其中34%的患者达到了CR（完全缓解）。

5.艾瑞卡（卡瑞利珠单抗） 用法：200mg，2周一次。
适应症及循证证据：
与信迪利单抗一样的适应症，也是用于后线治疗霍奇金淋巴瘤。ORR为77.3%，DCR为97%，CR率为31.8%，6个月PFS率为84.6%。

6.英飞凡IMFINZI（度伐利尤单抗） 用法：10mg/kg，2周一次。
适应症及循证证据：
I药是国内获批的PDL1单抗，适应症为用于不可手术切除的III期NSCLC在同步放化疗后疾病未进展时的巩固治疗。该获批也是基于III期研究PACIFIC的结果。研究结果显示，相比于安慰剂，接受I药的患者中位PFS延长了接近一年（17.2 vs 5.6个月）。 在生存时间方面，I药组患者的3年OS率达到57%，而安慰剂只有43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年。此外，I药也提高了ORR（28.4% vs 16%）及延长了发生死亡或远处转移的时间（28.3 vs 16.2个月）。

近期中国有望获批的PD1/PDL1药物或适应症

9月30日，Opdivo新适应症申请（JXSS1900001、JXSS1900002）获得NMPA批准
用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者
这是Opdivo在中国获批的第2项适应症

头颈部肿瘤占全身恶性肿瘤的5％，是世界范围内第6大常见的恶性肿瘤。2002年全球新发病例超过50万例，相关死亡高达30万例。头颈部肿瘤发病部位通常包括：唇、口腔、口咽、喉、下咽，唾液腺，鼻咽、鼻、鼻窦、中耳等。亚洲，特别是广东、香港、东南亚地区是口腔癌以及鼻咽癌的全球最高发地区

2016年11月，FDA基于关键性III期临床研究（CheckMate-141）的结果批准Opdivo用于治疗铂难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。这项代号为CheckMate -141的开放标签、随机、III期研究在接受过铂类药物的复发或转移性SCCHN患者中比较了Opdivo与甲氨蝶呤+多西他赛+西妥昔单抗的治疗差异。

结果表明，接受Opdivo治疗的患者较对照组在总生存期（OS）方面表现出了显著优越性（中位OS：7.5 vs 5.1个月），并且死亡风险显著了降低30%。另外，Opdivo治疗组的1年生存率为36%，对照组为16.6%。Opdivo在中国最早于2018/6/15获得NMPA批准，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者