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中国NMPA批准默沙东Keytruda用于PD-L1阳性食管鳞状细胞癌二线治疗

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获批详情
默沙东(Merck & Co)近日宣布,中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达,通用名:pembrolizumab,帕博利珠单抗),作为单药疗法,用于治疗先前系统疗法治疗失败、肿瘤表达PD-L1(合并阳性评分[CPS]≥10)的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者。这一新的适应症是根据全球III期KEYNOTE-181试验的总生存期(OS)结果获得完全批准,包括在中国患者中的扩展数据。在美国,基于KEYNOTE-181试验的结果,该适应症于2019年7月获得FDA批准。

获批背景
随着这一新的批准,Keytruda现在在中国被批准用于3种不同类型癌症的5个适应症,包括作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(单药治疗和联合化疗)和作为晚期黑色素瘤的二线治疗。具体为:
(1)用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗;
(2)联合培美曲塞和铂类化疗适用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗;
(3)适用于由NMPA批准的检测评估为PD-L1表达阳性(TPS≥1%)且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗;
(4)联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗;
(5)作为单药疗法,用于治疗先前系统疗法治疗失败、肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的局部晚期或转移性ESCC患者。

获批依据
来自KEYNOTE-181试验的结果显示:在肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的复发性或转移性ESCC患者中,与化疗相比,Keytruda单药治疗延长了总生存期(中位OS:10.3个月 vs 7.6个月)、将死亡风险降低36%(HR=0.64[95%CI:0.46-0.90])。

来自中国患者的KEYNOTE-181研究扩展数据与KEYNOTE-181全球研究一致,显示:在肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的复发性或转移性ESCC患者中,与化疗相比,Keytruda单药治疗延长了总生存期(中位OS:12.0个月 vs 5.4个月)、死亡风险降低62%(HR=0.38[95%CI,0.19-0.77])。

Opdivo(Nivolumab)获NMPA批准用于晚期胃癌三线治疗

2020年3月13日百时美施贵宝宣布,欧狄沃(纳武利尤单抗注射液)已正式获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。这是继非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌之后,中国首个免疫肿瘤(I-O)药物欧狄沃在中国获批的第三个适应症。

此次获批基于一项名为ATTRACTION-2的Ⅲ期临床研究,这是全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床试验。该研究结果明确了胃癌免疫治疗在东亚人群中的有效性及安全性,也使欧狄沃成为了首个且迄今唯一经Ⅲ期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。

ATTRACTION-2研究结果证实,纳武利尤单抗注射液(欧狄沃)用于胃癌三线或三线以上治疗安全性良好,且这部分患者一旦获益1,其中有61.3%患者的生存期可延长至两年以上

截至目前(2019年12月)中国已上市PD-1/PD-L1单抗一览

自去年6月首款PD1单抗在国内上市后,在短短1年半的时间内共有6种不同的PD1/PDL1单抗在中国上市
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六种免疫治疗药物研究及适应症

1.欧狄沃 Opdivo(纳武利尤单抗) 用法:3mg/kg,2周一次。
适应症及循证证据:
① 作为中国最早上市的PD1单抗,O药在国内获批的首个适应症为二线治疗晚期NSCLC。该获批也是基于世界首个以中国人群为主的III期研究CheckMate078。与多西他赛相比,O药二线治疗显著延长了患者的总生存期(OS),为12 vs 9.6个月,降低了32%的死亡风险,并且提高了ORR(客观缓解率),为17% vs 4%。最新的两年随访结果,O药组2年生存率为28%,多西他赛组只有18%。

② O药第二项国内适应症为治疗接受铂类化疗进展后且PDL1表达阳性的晚期头颈鳞癌患者。在III期研究CheckMate141研究中,与标准治疗相比(多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗),O药组的2年生存率提高了近3倍达到16.9%(标准治疗组为6.0%),O药组的中位OS延长至7.7个月(另一组为5.1个月),死亡风险降低32%。在PDL1阳性的亚组中,与标准治疗相比,接受O药治疗患者的两年生存率提高超5倍达到18.5%(标准治疗组3.4%),中位生存期达到8.2个月(标准治疗组4.7个月),死亡风险降低45%。


2.可瑞达Keytruda(帕博利珠单抗) 用法:2mg/kg,3周一次。
适应症及循证证据:
① K药最早在国内获批的是二线治疗晚期黑色素瘤。与化疗相比,K药治疗表现出持续的OS收益:12个月总体生存率,K药治疗组为70.3%,化疗组为54.8%;18个月总体生存率,K药治疗组为61.2%,化疗组为43.0%。

② K药单药在中国一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的适用人群先后从PDL1≥50%扩展到PDL1≥1%。这主要是基于Keynote042研究结果。与化疗相比,K药治疗PDL1阳性患者可延长OS,中位OS为16.7 vs 12.1个月,在中国人群中的OS对比为20 vs 13.7个月。

③ K药联合化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期非鳞状NSCLC的适应症获批是基于Keynote189研究。相比化疗,K+化疗患者中位PFS分别为8.8 vs 4.9个月;ORR分别为47.6%和18.9%。K+化疗降低了51%死亡风险。

④ K+化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期肺鳞癌是基于Keynote407研究。相比于单纯化疗,K药联合化疗显著改善了OS(mOS:17.1 vs. 11.6个月;HR=0.71)和PFS(mPFS:8.0 vs. 5.1个月;HR=0.57),并显著提升了ORR(62.6% vs 38.4%)。


3.拓益(特瑞普利单抗) 用法:3mg/kg,2周一次。
适应症及循证证据:
特瑞普利单抗获批是基于一项II期研究CT4。在治疗晚期黑色素瘤中,单药的ORR为17.3%,DCR(疾病控制率)为57.5%,中位PFS为3.6个月,中位OS未达到(18个月OS率为52.91%)。其中二线的ORR为22.58%。


4.达伯舒(信迪利单抗) 用法:200mg,3周一次
适应症及循证证据:
信迪利单抗获批用于后线治疗霍奇金淋巴瘤是基于ORIENT-1这项II期研究。结果显示,ORR为79.2%,95.8%的患者都出现肿瘤缩小,其中34%的患者达到了CR(完全缓解)。


5.艾瑞卡(卡瑞利珠单抗) 用法:200mg,2周一次。
适应症及循证证据:
与信迪利单抗一样的适应症,也是用于后线治疗霍奇金淋巴瘤。ORR为77.3%,DCR为97%,CR率为31.8%,6个月PFS率为84.6%。


6.英飞凡IMFINZI(度伐利尤单抗) 用法:10mg/kg,2周一次。
适应症及循证证据:
I药是国内获批的PDL1单抗,适应症为用于不可手术切除的III期NSCLC在同步放化疗后疾病未进展时的巩固治疗。该获批也是基于III期研究PACIFIC的结果。研究结果显示,相比于安慰剂,接受I药的患者中位PFS延长了接近一年(17.2 vs 5.6个月)。 在生存时间方面,I药组患者的3年OS率达到57%,而安慰剂只有43.5%,这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年。此外,I药也提高了ORR(28.4% vs 16%)及延长了发生死亡或远处转移的时间(28.3 vs 16.2个月)。


近期中国有望获批的PD1/PDL1药物或适应症
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Opdivo (Nivolumab) 在华获批第2项适应症:头颈部鳞状细胞癌

9月30日,Opdivo新适应症申请(JXSS1900001、JXSS1900002)获得NMPA批准
用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性(定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%)的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者
这是Opdivo在中国获批的第2项适应症

头颈部肿瘤占全身恶性肿瘤的5%,是世界范围内第6大常见的恶性肿瘤。2002年全球新发病例超过50万例,相关死亡高达30万例。头颈部肿瘤发病部位通常包括:唇、口腔、口咽、喉、下咽,唾液腺,鼻咽、鼻、鼻窦、中耳等。亚洲,特别是广东、香港、东南亚地区是口腔癌以及鼻咽癌的全球最高发地区

2016年11月,FDA基于关键性III期临床研究(CheckMate-141)的结果批准Opdivo用于治疗铂难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者。这项代号为CheckMate -141的开放标签、随机、III期研究在接受过铂类药物的复发或转移性SCCHN患者中比较了Opdivo与甲氨蝶呤+多西他赛+西妥昔单抗的治疗差异。

结果表明,接受Opdivo治疗的患者较对照组在总生存期(OS)方面表现出了显著优越性(中位OS:7.5 vs 5.1个月),并且死亡风险显著了降低30%。另外,Opdivo治疗组的1年生存率为36%,对照组为16.6%。Opdivo在中国最早于2018/6/15获得NMPA批准,用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者

Keytruda首次获批治疗晚期小细胞肺癌(SCLC)

6月18日,默沙东(MSD)公司宣布,美国FDA加速批准该公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda治疗晚期小细胞肺癌(SCLC)患者。这些患者已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法,然而疾病继续进展。这标志着Keytruda首次获批治疗SCLC,也意味着这款重磅癌症免疫疗法现在可以治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和SCLC两种肺癌的最主要类型

肺癌无论在世界范围内是导致癌症死亡的首要原因,SCLC约占肺癌总数的10-15%。大部分SCLC患者在确诊时,疾病已经处于晚期。与NSCLC相比,SCLC的疾病进展速度更快,美国SCLC患者的5年生存率只有6%

默沙东公司开发的抗PD-1疗法Keytruda是免疫检查点抑制剂领域的重磅药物。它通过抑制PD-1受体介导的免疫抑制信号,提高人体免疫系统发现和攻击肿瘤细胞的能力。这款重磅疗法自2014年首次获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤以来不断扩展其适应症。在肺癌领域更是疗效显著,已经获得多项FDA批准,作为组合疗法或单药疗法,一线治疗NSCLC。
Keytruda肺癌适应症获批史

本次批准主要基于Keytruda在名为KEYNOTE-158的2期临床试验(n=64)和KEYNOTE-28的1b期临床试验(n=19)中的表现。在这两项试验中,接受过2次以上前期治疗,但是疾病继续进展的患者接受了Keytruda的治疗。

对这两项试验中患者的汇总分析表明,Keytruda的总缓解率达到19.3%,其中,2名患者达到完全缓解,14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中,半数以上患者的缓解持续时间超过18个月

我们期待这款重磅癌症免疫疗法能够为更多肺癌患者造福。

援引自:菠菜信息
相关资料:

[1] FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) Monotherapy for Third-Line Treatment of Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC). Retrieved June 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190220005296/en/FDA-Grants-Priority-Review-Merck%E2%80%99s-Supplemental-Biologics

[2] Keytruda label. Retrieved June 17, 2019, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125514s053lbl.pdf

国内已上市PD-1单抗价格

价格表

PD-1(卡瑞利珠单抗,商品名: 艾立妥)定价信息流出,19800 元/瓶,规格 200 mg;目前,卡瑞利珠单抗的定价是所有国产 PD-1 中最贵的。
但是,由于恒瑞并未公布用法用量及赠药方案,最终的年治疗费用还有待确定,我们也非常期待卡瑞利珠单抗的援助方案,相信恒瑞会从患者的角度出发,制定合理的赠药策略。

欧狄沃(纳武利尤单抗)

生产企业:百时美施贵宝

中国获批时间:2018年6月15日

欧狄沃(纳武利尤单抗,国内俗称:O药)于2018年6月15日在中国获批,用于二线治疗EGFR阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。它是在中国首个上市的PD-1抑制剂。

从全球范围获批适应症数量而言,截至2018年8月28日,欧狄沃(O药)覆盖了9个癌种的17个以上适应症,包括肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、胃癌等。

据医药市场调研机构EvaluatePharma于2019年1月发布报告显示,预测O药在2019年的销售额将达73.41亿美元。

可瑞达(帕博利珠单抗)

生产企业:默沙东

中国获批时间:2018年7月26日

可瑞达(帕博利珠单抗,国内俗称:K药)于2018年7月26日在中国获批上市,用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

K药是当前免疫肿瘤治疗的代表性药物之一,从全球范围获批适应症数量来看,截至2018年12月,K药覆盖了非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、子宫颈癌等11个癌种的15个以上适应症。

在中国,除黑色素瘤外,K药联合标准化疗药物一线治疗非鳞、鳞状和局部晚期或转移性非小细胞肺癌的适应证已于2018年9月12日、10月22日和11月9日相继递交CDE,而且被授予了快速审评审批指定,预计2019年第一季度将获批。

据医药市场调研机构Evaluate Pharma于2019年1月发布报告显示,预测K药在2019年的销售额将达98.01亿美元。

拓益(特瑞普利单抗)

生产企业:君实生物

中国获批时间:2018年12月17日

拓益(特瑞普利单抗)于2018年12月17日在中国获批上市,用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。它是由君实生物研发的我国首款自主研发PD-1单抗.

根据目前公布的临床数据,拓益单药治疗霍奇金淋巴瘤,在早期试验中表现出的有效率高达88%。鼻咽癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、肺泡软组织肉瘤等十多个瘤种适应症未来将陆续申请上市。目前,拓益的价格定为7200元/240mg(支)。

达伯舒(信迪利单抗)

生产企业:信达生物

中国获批时间:2018年12月27日

达伯舒(信迪利单抗注射液)于2018年12月27日在中国获批上市,用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者。

它是由信达生物和礼来制药联合开发的PD-1抑制剂。淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一,其中经典型霍奇金淋巴瘤是一种B细胞恶性淋巴瘤,多发生于中青年,目前缺乏有效的治疗方法。

据该药临床试验数据显示,采用达伯舒治疗霍奇金淋巴瘤的客观缓解率(即治疗后肿瘤经历部分缩小或完全消失的患者比例)高达80.4%,其中包括33.7%的患者肿瘤完全消失,疾病控制率达97.8%。

目前,信达生物推进了有关达伯舒20多项临床试验,包括一线非鳞非小细胞肺癌、一线肺鳞癌、二线肺鳞癌、一线胃癌、一线肝癌、一线食管癌、二线食管癌等。

第3家国产PD-1单抗获批上市

5月30日,根据国家药监局行政事项综合查询网站的更新,恒瑞医药自主研发的PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗的审批状态已经更新为“审批完毕-待制证”。这意味着,卡瑞利珠单抗(SHR-1210,商品名为艾立妥)正式在国内获批。自此,恒瑞卡瑞利珠单抗成为我国获批的第五个PD-1药物,也是第三个获批上市的国产PD-1单抗。
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本文主要关注卡瑞利珠单抗霍奇金淋巴瘤临床试验数据
卡瑞利珠单抗霍奇金淋巴瘤
卡瑞利珠单抗在中国r/r-cHL中的关键2期临床数据(CTR20170500):
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国产3个PD-1单抗「霍奇金淋巴瘤」:卡瑞利珠单抗 VS 欧狄沃 VS 可瑞达
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卡瑞利珠单抗关键临床数据以及药物与可瑞达/欧狄沃临床数据对比中,卡瑞利珠单抗的临床获益是确定的,但同时也有一个比较令人关注的皮肤毛细血管增生不良反应。

卡瑞利珠单抗在中国r/r-cHL中的关键2期临床数据(NCT03250962)详见论文《Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma》。

有效性:
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安全性:
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卡瑞利珠单抗能够给复发/难治性霍奇金淋巴瘤带来明显的临床获益,对于常见的血管瘤副反应,好发于皮肤和四肢,均为自限性,首次用药后,该副反应出现中位时间为6周,详见论文。

国内已上市/申请上市PD-(L)1单抗
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副反应值得关注

ZL2014800110086专利中能够清晰知道,卡瑞利珠单抗是一个由鼠源单抗Mab005人源化后得到的,William J.J. Finlay等[1]在mAbs发文介绍卡瑞利珠单抗“血管瘤”常见副反应的背后机制,药物存在高度特异性的脱靶效应,药物不良反应与FZD5, VEGFR2, ULBP2三个靶点具有密切关系。

不过,卡瑞利珠单抗引发的所谓“血管瘤”,其实是与免疫相关的反应性毛细血管增生症(RCCEP):轻度、可控、可逆。

卡瑞利珠单抗:

与PD1具有很强亲和力;

此外,与FZD5, KDR, ULBP2同样具有特异性的明显亲和力;

脱靶效应与抗体Fc段无关,与CDR区相关;

该脱靶效应来自鼠源单抗Mab005。

值得注意的是,2018年财报和2019年Q1财报中,国内已上市的几款PD-(L)1单抗均表现亮眼,引人关注,恒瑞医药卡瑞利珠单抗成功上市之后,同样将会是一款值得期待的重磅产品,恒瑞医药具有强大的研发能力和市场推广能力,卡瑞利珠单抗适应症布局广泛,非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管癌、鼻咽癌等多个适应症进入3期临床,希望卡瑞利珠单抗上市能够给肿瘤患者带来更多选择!

参考资料:

[1] Anti-PD1 ‘SHR-1210ʹ aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement
[2] CSCO年会资料