Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study.

英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）近日在芝加哥举行的2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PD-L1肿瘤免疫疗法Imfinzi（durvalumab）治疗不可切除性III期非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床研究PACIFIC的三年总生存期（OS）结果。

基于该结果，Imfinzi成为在不可切除性III期NSCLC群体中被证实具有3年生存获益的首个免疫疗法。

此前，基于PACIFIC研究数据，Imfinzi已经获得美国、欧盟、日本等多个国家和地区批准，用于接受含铂化疗和放疗联合治疗病情没有进展的局部晚期（III期）、不可切除性NSCLC患者。

会上公布的最新结果显示，在同步放化疗（CRT）后病情没有进展的不可切除性III期NSCLC患者中观察到了持久和持续的OS获益：Imfinzi治疗组三年OS率为57%，中位OS尚未达到，安慰剂组三年OS率为43.5%，中位OS为29.1个月。

这些结果建立在2018年9月发表在《新英格兰医学杂志》上的二年OS分析基础之上，表明：无论PD-L1表达如何，在CRT之后，接受Imfinzi治疗的患者与安慰剂组患者相比具有显著的OS获益。之前的二年OS分析显示，Imfinzi将死亡风险降低了32%（HR=0.68，[99.73%CI:0.47-0.997]，p=0.0025）。

在额外一年的随访中，Imfinzi的最新结果显示出一致和持久的疗效，与安慰剂相比，使CRT后的死亡风险降低31% (HR=0.69，[95%CI:0.55-0.86])。

该研究中，Imfinzi的安全性和耐受性概况与先前OS分析时报告的结果一致。在接受Imfinzi治疗的患者中，与安慰剂相比，最常见的不良事件（发生在≥20%的患者）为咳嗽（35.2% vs 25.2%）、疲劳（24.0% vs 20.5%）、呼吸困难（22.3% vs 23.9%）和放射性肺炎（20.2% vs 15.8%）。Imfinzi治疗组30.5%的患者出现3级或4级不良反应，安慰剂组为26.1%。Imfinzi治疗组15.4%的患者因不良反应中断治疗，安慰剂组为9.8%。

在过去，III期NSCLC患者的5年生存率只有15%-30%。值得注意的是，PACIFIC研究中接受Imfinzi方案治疗的患者中有一半以上在3年后仍然活着，这是一个重要的里程碑，提高了在这种治愈目标情况下的治疗标准。

援引自：https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-is-the-only-immunotherapy-to-demonstrate-overall-survival-at-three-years-in-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer02062019.html

2019年6月2日，在美国芝加哥召开的ASCO大会上，PD-1单抗药KEYTRUDA（俗称K药）的五年生存数据正式公布了。

数据到底怎么样？
这个数据，来自临床试验KEYNOTE-001，患者是晚期非小细胞肺癌（NSCLC），使用的是K药单药治疗。这是K药最早开始的临床试验，所以对患者的随访时间最长，得到的这个数据，也是目前史上最长的患者使用K药治疗之后的生存数据。

具体结果是这样的：

• 一线治疗5年总生存率（OS）为23.2%（患者101例）；其中PD-L1高表达的患者（肿瘤表达评分[TPS]）≥50%），效果更好，达到29.6%；
  非一线治疗，从治疗开始计算，5年OS为15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表达的患者，5年OS为25.0%。

这些数据如何解读呢？

1.PD-1抗体K药的效果杠杠的
曾经有人质疑免疫癌症免疫治疗的效果，认为这也就是一波商业炒作，除了让患者多花钱进行治疗，也许短期有所获益，但是长期不见得真正有啥用。

目前K药的适应症主要是晚期患者，要想突然有个神药驾着七彩祥云出现，把晚期癌症就都治愈了，那就使劲想吧，因为这也就只能幻想一下。

现实是什么呢？对于晚期患者，延长生命，让患者得到长期生存，把癌症变成一个慢性病，这就是一个很现实的小目标。

5年总生存率就是衡量患者长期生存的一个指标。对于常规化疗来说，NSCLC患者5年生存率只有5.5%。

这个现实比较残酷，但确实是免疫治疗到来之前的现实。如今的长期随访结果显示，使用K药，可以把晚期NSCLC患者的长期生存率整体提高3倍！

生活中有很多喜闻乐见的“神药”，各种“治愈”，各种包治百病。如果习惯了那些虚假宣传，可能不会觉得今天K药的数据不怎么样，直觉上会这样认为：即便23%的人获得长期生存，不是还有80%左右的人都达不到长期生存吗？

大家可以这样考虑一下：中国每年的肺癌新增加病例是73万人[2]，其中大约50%是晚期NSCLC[3]，以前只有2.9万人在治疗后可以获得5年以上生存；如今有了K药，8.4万人因此就有机会生存超过5年！

你说这效果到底是不是杠杠的呢？

当然，K药确实不是神药，不是任何患者都可以用来作为救命的最后稻草。

2. 哪些人更容易从K药获益？
从发表的结果看，肿瘤PD-L1高表达的患者，从K药的获益会更好，一线治疗后总生存中位数达到35.4个月，5年生存率接近30%，如果是二线以后治疗，5年生存率也可以达到25%。

相比之下，如果肿瘤PD-L1表达不够高（TPS 1%～49%），5年生存率在一线治疗后是15.7%，二线治疗后只有12.6%。如果PD-L1几乎不表达，二线治疗后只有3.5%的人可以生存超过5年。

所以，对于肿瘤PD-L1高表达的患者来说，K药治疗性价比是最高的。从统计数据来看，这部分人的比例大约是三分之一。

需要指出的是，PD－L1的表达只是一种筛选办法，如今发现其他的一些生物标记物，如TMB（肿瘤突变负荷）、MSI-H（微卫星不稳定性高）、DDR（DNA损伤修复）缺陷等，也可以用来甄选对PD－1/PD-L1抗体药敏感的人群。这些指标都是相互独立的，比如PD-L1表达不高的人，如果TMB比较高，也属于对免疫治疗敏感的人群。

此外，如果能坚持使用K药两年以上，获得长久生存的可能性就更高。

在所有参加临床试验的患者中，有11%坚持K药治疗两年以上，这些患者（共计60名）绝大部分（85%）在治疗中都获得了缓解，5年生存率也非常惊艳：75%！所以，只要能扛过两年治疗，那获得长久生存就是一个大概率事件。

在美国，K药不但推到晚期NSCLC患者一线使用，还推进到了对更早期的患者进行治疗。2019年4月，K药获得FDA批准，用于治疗III期不可进行手术的患者。只要PD－L1有表达（TPS≥1%），K药就可以用于一线治疗，疗效优于化疗。

在今年的ASCO大会上，一项K药用于胃癌一线治疗的临床研究结果也引起了重视。在这个KEYNOTE-062临床试验里，患者都是HER2阴性进展期胃癌或者胃／食管交界癌，此类患者目前除了化疗，别无选择。该临床试验比较了使用化疗、K药、K药＋化疗进行一线治疗的效果，发现在PD－L1高表达的患者中，K药单独使用比标准化疗有优势，生存期中位数从10.8个月提高到了17.4个月，2年生存率也从22%提高到了39%。

2018年，K药正式登陆中国。今年3月，国家药品监督管理局批准了K药的肺癌一线治疗适应症，联合培美曲塞、顺铂治疗转移性非鳞状NSCLC（EGFR和ALK阴性）。

【参考文献】

1. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA,Carcereny E, Leighl NB, et al. (2019) Five-Year Overall Survival for PatientsWith Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: ResultsFrom the Phase I KEYNOTE-001 Study. Journal of Clinical Oncology:JCO.19.00934.
2. ChenW, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, et al. (2016) Cancer statistics inChina, 2015. CA Cancer J Clin 66:115-132.
3. ChenY, Han S, Zheng M-J, Xue YLiu W-C (2013) Clinical characteristics of 274non-small cell lung cancer patients in China. Oncology Research and Treatment36:248-254.
4. Gadgeel SM, et al. KEYNOTE-189: Updated OS andprogression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro)plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastaticnonsquamous NSCLC. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9013).
5. Tabernero J, et al. Pembrolizumab with or withoutchemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophagealjunction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study.JClin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA4007).

援引自：http://www.sohu.com/a/318414329_100038691

1.无法手术或转移性黑色素瘤二线治疗：CheckMate-037

2.转移性黑色素瘤一线治疗：CheckMate-066、CheckMate-067

3.黑色素瘤辅助治疗：CheckMate-238

4.非小细胞肺鳞癌二线治疗：CheckMate-017

5.非鳞非小细胞肺癌二线治疗： CheckMate-057

6.晚期肾细胞癌一线治疗： CheckMate-214

7.晚期肾细胞癌二线及以上治疗： CheckMate-025

8.经典霍奇金淋巴瘤二线及以上： CheckMate-205、 CheckMate-039

9.复发或转移性头颈部鳞癌： CheckMate-141

10.局部晚期或转移性尿路上皮癌： CheckMate-275

最近关注国内PD-1的朋友们上周应该也看到了恒瑞PD-L1抑制剂SHR1316注射液、广州百奥泰生物PD-1抑制剂重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液以及康方生物PD-1抑制剂AK103同一天获批临床，这也意味着国内肿瘤免疫疗法又增加新的玩家。

从今年的四川科伦博泰把肿瘤免疫治疗单克隆抗体专利（猜测PD-1单抗）国外权益以400万美元首付、2650万美元总里程碑付款，到药明生物/誉衡药业把GLS-010国外权益许可给Arcus，后者支付1850万美元的前期许可费，里程碑付款可达4.225亿美元。中国生物科技海外许可越来越常见，不仅有类似于恒瑞、百济神州、信达生物、康方生物的海外授权与合作，也有类似于李氏大药厂、精华制药从国外引进PD-L1。

当你还在做肿瘤免疫疗法的时候，国外已经在联合疗法上迅速突破，肿瘤免疫抑制剂+小分子抑制剂已经是一种趋势。要么是百济神州自己PD-1与PARP、BTK、IDO、EGFR、Braf等小分子组合，要么是信达生物从上海有机所买入IDO，或者是恒瑞自己内部小分子组合，那么剩下的那些大分子药物该如何组合，是引进亦或是联合开发？贝达药业、亚盛医药等小分子研发也许是不错的考虑。

最后，围观国内临床试验备案情况，竞争激烈，临床开发患者招募基本都会遇到问题，要么是进行中尚未招募或进行招募中，很少能够招募完成。甚至外企的临床患者招募都没满，对于患者筛选严格是一方面，另一方面是临床设计的适应症发病率较少或非一线疗法。这可急坏了大药厂啊。肿瘤免疫疗法冰点已来临？








转载自：科比crossover