6月18日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA加速批准该公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）患者。这些患者已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法，然而疾病继续进展。这标志着Keytruda首次获批治疗SCLC，也意味着这款重磅癌症免疫疗法现在可以治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和SCLC两种肺癌的最主要类型。

肺癌无论在世界范围内是导致癌症死亡的首要原因，SCLC约占肺癌总数的10-15%。大部分SCLC患者在确诊时，疾病已经处于晚期。与NSCLC相比，SCLC的疾病进展速度更快，美国SCLC患者的5年生存率只有6%。

默沙东公司开发的抗PD-1疗法Keytruda是免疫检查点抑制剂领域的重磅药物。它通过抑制PD-1受体介导的免疫抑制信号，提高人体免疫系统发现和攻击肿瘤细胞的能力。这款重磅疗法自2014年首次获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤以来不断扩展其适应症。在肺癌领域更是疗效显著，已经获得多项FDA批准，作为组合疗法或单药疗法，一线治疗NSCLC。

本次批准主要基于Keytruda在名为KEYNOTE-158的2期临床试验（n=64）和KEYNOTE-28的1b期临床试验（n=19）中的表现。在这两项试验中，接受过2次以上前期治疗，但是疾病继续进展的患者接受了Keytruda的治疗。

对这两项试验中患者的汇总分析表明，Keytruda的总缓解率达到19.3%，其中，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，半数以上患者的缓解持续时间超过18个月。

我们期待这款重磅癌症免疫疗法能够为更多肺癌患者造福。

援引自：菠菜信息
相关资料：

[1] FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) Monotherapy for Third-Line Treatment of Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC). Retrieved June 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190220005296/en/FDA-Grants-Priority-Review-Merck%E2%80%99s-Supplemental-Biologics

[2] Keytruda label. Retrieved June 17, 2019, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125514s053lbl.pdf

PD-1（卡瑞利珠单抗，商品名: 艾立妥）定价信息流出，19800 元/瓶，规格 200 mg；目前，卡瑞利珠单抗的定价是所有国产 PD-1 中最贵的。
但是，由于恒瑞并未公布用法用量及赠药方案，最终的年治疗费用还有待确定，我们也非常期待卡瑞利珠单抗的援助方案，相信恒瑞会从患者的角度出发，制定合理的赠药策略。

欧狄沃(纳武利尤单抗)

生产企业：百时美施贵宝

中国获批时间：2018年6月15日

欧狄沃(纳武利尤单抗，国内俗称:O药)于2018年6月15日在中国获批，用于二线治疗EGFR阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。它是在中国首个上市的PD-1抑制剂。

从全球范围获批适应症数量而言，截至2018年8月28日，欧狄沃(O药)覆盖了9个癌种的17个以上适应症，包括肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、胃癌等。

据医药市场调研机构EvaluatePharma于2019年1月发布报告显示，预测O药在2019年的销售额将达73.41亿美元。

可瑞达(帕博利珠单抗)

生产企业：默沙东

中国获批时间：2018年7月26日

可瑞达(帕博利珠单抗，国内俗称：K药)于2018年7月26日在中国获批上市，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

K药是当前免疫肿瘤治疗的代表性药物之一，从全球范围获批适应症数量来看，截至2018年12月，K药覆盖了非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、子宫颈癌等11个癌种的15个以上适应症。

在中国，除黑色素瘤外，K药联合标准化疗药物一线治疗非鳞、鳞状和局部晚期或转移性非小细胞肺癌的适应证已于2018年9月12日、10月22日和11月9日相继递交CDE，而且被授予了快速审评审批指定，预计2019年第一季度将获批。

据医药市场调研机构Evaluate Pharma于2019年1月发布报告显示，预测K药在2019年的销售额将达98.01亿美元。

拓益(特瑞普利单抗)

生产企业：君实生物

中国获批时间：2018年12月17日

拓益(特瑞普利单抗)于2018年12月17日在中国获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。它是由君实生物研发的我国首款自主研发PD-1单抗.

根据目前公布的临床数据，拓益单药治疗霍奇金淋巴瘤，在早期试验中表现出的有效率高达88%。鼻咽癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、肺泡软组织肉瘤等十多个瘤种适应症未来将陆续申请上市。目前，拓益的价格定为7200元/240mg(支)。

达伯舒(信迪利单抗)

生产企业：信达生物

中国获批时间：2018年12月27日

达伯舒(信迪利单抗注射液)于2018年12月27日在中国获批上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者。

它是由信达生物和礼来制药联合开发的PD-1抑制剂。淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一，其中经典型霍奇金淋巴瘤是一种B细胞恶性淋巴瘤，多发生于中青年，目前缺乏有效的治疗方法。

据该药临床试验数据显示，采用达伯舒治疗霍奇金淋巴瘤的客观缓解率(即治疗后肿瘤经历部分缩小或完全消失的患者比例)高达80.4%，其中包括33.7%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率达97.8%。

目前，信达生物推进了有关达伯舒20多项临床试验，包括一线非鳞非小细胞肺癌、一线肺鳞癌、二线肺鳞癌、一线胃癌、一线肝癌、一线食管癌、二线食管癌等。

Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study.

英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）近日在芝加哥举行的2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PD-L1肿瘤免疫疗法Imfinzi（durvalumab）治疗不可切除性III期非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床研究PACIFIC的三年总生存期（OS）结果。

基于该结果，Imfinzi成为在不可切除性III期NSCLC群体中被证实具有3年生存获益的首个免疫疗法。

此前，基于PACIFIC研究数据，Imfinzi已经获得美国、欧盟、日本等多个国家和地区批准，用于接受含铂化疗和放疗联合治疗病情没有进展的局部晚期（III期）、不可切除性NSCLC患者。

会上公布的最新结果显示，在同步放化疗（CRT）后病情没有进展的不可切除性III期NSCLC患者中观察到了持久和持续的OS获益：Imfinzi治疗组三年OS率为57%，中位OS尚未达到，安慰剂组三年OS率为43.5%，中位OS为29.1个月。

这些结果建立在2018年9月发表在《新英格兰医学杂志》上的二年OS分析基础之上，表明：无论PD-L1表达如何，在CRT之后，接受Imfinzi治疗的患者与安慰剂组患者相比具有显著的OS获益。之前的二年OS分析显示，Imfinzi将死亡风险降低了32%（HR=0.68，[99.73%CI:0.47-0.997]，p=0.0025）。

在额外一年的随访中，Imfinzi的最新结果显示出一致和持久的疗效，与安慰剂相比，使CRT后的死亡风险降低31% (HR=0.69，[95%CI:0.55-0.86])。

该研究中，Imfinzi的安全性和耐受性概况与先前OS分析时报告的结果一致。在接受Imfinzi治疗的患者中，与安慰剂相比，最常见的不良事件（发生在≥20%的患者）为咳嗽（35.2% vs 25.2%）、疲劳（24.0% vs 20.5%）、呼吸困难（22.3% vs 23.9%）和放射性肺炎（20.2% vs 15.8%）。Imfinzi治疗组30.5%的患者出现3级或4级不良反应，安慰剂组为26.1%。Imfinzi治疗组15.4%的患者因不良反应中断治疗，安慰剂组为9.8%。

在过去，III期NSCLC患者的5年生存率只有15%-30%。值得注意的是，PACIFIC研究中接受Imfinzi方案治疗的患者中有一半以上在3年后仍然活着，这是一个重要的里程碑，提高了在这种治愈目标情况下的治疗标准。

援引自：https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-is-the-only-immunotherapy-to-demonstrate-overall-survival-at-three-years-in-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer02062019.html

2019年6月2日，在美国芝加哥召开的ASCO大会上，PD-1单抗药KEYTRUDA（俗称K药）的五年生存数据正式公布了。

数据到底怎么样？
这个数据，来自临床试验KEYNOTE-001，患者是晚期非小细胞肺癌（NSCLC），使用的是K药单药治疗。这是K药最早开始的临床试验，所以对患者的随访时间最长，得到的这个数据，也是目前史上最长的患者使用K药治疗之后的生存数据。

具体结果是这样的：

• 一线治疗5年总生存率（OS）为23.2%（患者101例）；其中PD-L1高表达的患者（肿瘤表达评分[TPS]）≥50%），效果更好，达到29.6%；
  非一线治疗，从治疗开始计算，5年OS为15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表达的患者，5年OS为25.0%。

这些数据如何解读呢？

1.PD-1抗体K药的效果杠杠的
曾经有人质疑免疫癌症免疫治疗的效果，认为这也就是一波商业炒作，除了让患者多花钱进行治疗，也许短期有所获益，但是长期不见得真正有啥用。

目前K药的适应症主要是晚期患者，要想突然有个神药驾着七彩祥云出现，把晚期癌症就都治愈了，那就使劲想吧，因为这也就只能幻想一下。

现实是什么呢？对于晚期患者，延长生命，让患者得到长期生存，把癌症变成一个慢性病，这就是一个很现实的小目标。

5年总生存率就是衡量患者长期生存的一个指标。对于常规化疗来说，NSCLC患者5年生存率只有5.5%。

这个现实比较残酷，但确实是免疫治疗到来之前的现实。如今的长期随访结果显示，使用K药，可以把晚期NSCLC患者的长期生存率整体提高3倍！

生活中有很多喜闻乐见的“神药”，各种“治愈”，各种包治百病。如果习惯了那些虚假宣传，可能不会觉得今天K药的数据不怎么样，直觉上会这样认为：即便23%的人获得长期生存，不是还有80%左右的人都达不到长期生存吗？

大家可以这样考虑一下：中国每年的肺癌新增加病例是73万人[2]，其中大约50%是晚期NSCLC[3]，以前只有2.9万人在治疗后可以获得5年以上生存；如今有了K药，8.4万人因此就有机会生存超过5年！

你说这效果到底是不是杠杠的呢？

当然，K药确实不是神药，不是任何患者都可以用来作为救命的最后稻草。

2. 哪些人更容易从K药获益？
从发表的结果看，肿瘤PD-L1高表达的患者，从K药的获益会更好，一线治疗后总生存中位数达到35.4个月，5年生存率接近30%，如果是二线以后治疗，5年生存率也可以达到25%。

相比之下，如果肿瘤PD-L1表达不够高（TPS 1%～49%），5年生存率在一线治疗后是15.7%，二线治疗后只有12.6%。如果PD-L1几乎不表达，二线治疗后只有3.5%的人可以生存超过5年。

所以，对于肿瘤PD-L1高表达的患者来说，K药治疗性价比是最高的。从统计数据来看，这部分人的比例大约是三分之一。

需要指出的是，PD－L1的表达只是一种筛选办法，如今发现其他的一些生物标记物，如TMB（肿瘤突变负荷）、MSI-H（微卫星不稳定性高）、DDR（DNA损伤修复）缺陷等，也可以用来甄选对PD－1/PD-L1抗体药敏感的人群。这些指标都是相互独立的，比如PD-L1表达不高的人，如果TMB比较高，也属于对免疫治疗敏感的人群。

此外，如果能坚持使用K药两年以上，获得长久生存的可能性就更高。

在所有参加临床试验的患者中，有11%坚持K药治疗两年以上，这些患者（共计60名）绝大部分（85%）在治疗中都获得了缓解，5年生存率也非常惊艳：75%！所以，只要能扛过两年治疗，那获得长久生存就是一个大概率事件。

在美国，K药不但推到晚期NSCLC患者一线使用，还推进到了对更早期的患者进行治疗。2019年4月，K药获得FDA批准，用于治疗III期不可进行手术的患者。只要PD－L1有表达（TPS≥1%），K药就可以用于一线治疗，疗效优于化疗。

在今年的ASCO大会上，一项K药用于胃癌一线治疗的临床研究结果也引起了重视。在这个KEYNOTE-062临床试验里，患者都是HER2阴性进展期胃癌或者胃／食管交界癌，此类患者目前除了化疗，别无选择。该临床试验比较了使用化疗、K药、K药＋化疗进行一线治疗的效果，发现在PD－L1高表达的患者中，K药单独使用比标准化疗有优势，生存期中位数从10.8个月提高到了17.4个月，2年生存率也从22%提高到了39%。

2018年，K药正式登陆中国。今年3月，国家药品监督管理局批准了K药的肺癌一线治疗适应症，联合培美曲塞、顺铂治疗转移性非鳞状NSCLC（EGFR和ALK阴性）。

【参考文献】

1. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA,Carcereny E, Leighl NB, et al. (2019) Five-Year Overall Survival for PatientsWith Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: ResultsFrom the Phase I KEYNOTE-001 Study. Journal of Clinical Oncology:JCO.19.00934.
2. ChenW, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, et al. (2016) Cancer statistics inChina, 2015. CA Cancer J Clin 66:115-132.
3. ChenY, Han S, Zheng M-J, Xue YLiu W-C (2013) Clinical characteristics of 274non-small cell lung cancer patients in China. Oncology Research and Treatment36:248-254.
4. Gadgeel SM, et al. KEYNOTE-189: Updated OS andprogression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro)plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastaticnonsquamous NSCLC. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9013).
5. Tabernero J, et al. Pembrolizumab with or withoutchemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophagealjunction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study.JClin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA4007).

援引自：http://www.sohu.com/a/318414329_100038691