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PD-1/PD-L1通路简介

• PD-1（ programmed cell death-1 ）是一种跨膜蛋白
• 免疫细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与肿瘤细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，降低T细胞的活化，导致肿瘤免疫逃逸
  
• 因此阻断PD-1和PD-L1的识别过程，可部分恢复T细胞功能，进而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
  

PD-1/PD-L1的研发历程

摘要：肿瘤免疫（IO）是今天的时髦词，几乎所有人都在做IO研究。如果我们回顾一下癌症治疗的历史，根据肿瘤学家的说法，生存率是以月来衡量的，因为大多数癌症的死亡率是100%。然而，大多数传统的化疗药物是不耐受的，因为他们会将健康细胞连同癌细胞一起杀死，从而导致严重的副作用，如脱发、恶心和呕吐，和感染风险。存活率好不好，取决于癌症的类型和病人自己的遗传和生理组成。IO治疗靶向癌细胞上的特异性受体。然而，随着更先进的技术，开发这些类型的治疗成本显着增加，因为生物学越复杂，越难以生产。了解为什么这些疗法更复杂，因此更昂贵。但是这些疗法的疗效确实证明了成本的合理性。

1.引言
科学家们试图通过利用患者自身的免疫系统来帮助识别和杀死癌细胞而不是健康细胞，并控制住癌细胞，从而解决IO疗法的靶向问题。最近，嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T）疗法，一种细胞治疗方法，是癌症治疗的转折点。本文回顾将覆盖（1）肿瘤免疫疗法的类型；（2）功能性T细胞的不同类型；（3）细胞治疗的障碍；（4）适应性CAR-T疗法和CAR-T细胞的设计重点；（5）CAR-T疗法对白血病的的疗效；（6）CAR-T疗法对实体肿瘤的的疗效；（7）CAR-T疗法的优点；（8）副作用；（9）CAR-T疗法将是昂贵的；（10）CAR-T疗法的疗效证明了高花费是值得的；（11）CAR-T领域仍然面临问题。
2.肿瘤免疫疗法的类型
有两大类：（1）免疫检查点疗法（2）过继性细胞转移（ACT）治疗。
（1）免疫检查点疗法包括细胞因子治疗、治疗及疫苗（树突状细胞疫苗），抗体药物偶联物和肿瘤特异性T细胞。检查站疗法目前上市的有默克公司的pembrolizumab（Keytruda®）和百时美施贵宝（BMS）的nivolumab（Opdivo®）对特定类型的癌症取得显著进展，有一些患者甚至治愈。Keytruda和Opdivo是人类单克隆抗体，阻断PD-1及其配体（PD-L1和PD-L2）之间的相互作用，抑制人体的免疫反应，包括抗肿瘤免疫反应。BMS的第二单克隆抗体ipilimumab（Yervoy®）结合CTLA-4和阻断它和它的配体CD80/CD86之间的相互作用，从而解除其对T细胞的活化和增殖的抑制。（2）过继性细胞治疗（ACT）治疗，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）（来源于肿瘤肿块切除）治疗，和基因转移的方法，嵌合抗原受体（CARs）和针对血液的TCR（T细胞受体）T细胞。
本文中我们将专注于CAR-T治疗。
3.不同类型的功能性T细胞
我们的身体具有四种基本功能的T细胞：（1）幼稚的；（2）终端效应（TE）；（3）效应记忆（EM）；（4）中央记忆（CM）。没有新感染时，幼稚细胞水平高，其余低。一旦引入一种细菌或病毒，就会有很多的效应记忆T细胞（T-Em），较少的中央记忆T细胞 （T-Cm），并且幼稚T细胞消失。当T细胞杀灭细菌或病毒时，终端效应（TE）T细胞（T-Te）很多，较少的效应记忆（EM）T细胞(T-Em）。然而，这些终端效应T细胞（T-Te）会耗尽和衰老，然后消失。当感染治愈后，会有较多的中央记忆（CM）T细胞（T-Cm）存在，确保感染再次发生时能迅速被激活。
4.细胞治疗的障碍
细胞疗法有许多障碍，其中一些科学家已经弄清楚了，还有一些仍然需要完善。
问题
（1）靶向。CD19+肿瘤细胞和正常B细胞表达CD19，T细胞不能识别肿瘤细胞，让T细胞只能识别癌细胞而不是正常细胞。
解决方案：T细胞识别的治疗方法是必要的：CAR或TCR疗法；科学家们一直在开发这些类型的治疗，全球有许多的CAR-T临床试验正在进行。
（2）体外扩增。为每个病人制造CAR-T-cells是复杂和耗时的。我们需要一个细胞可以在细胞培养或离体条件下大量扩增的工艺流程。
解决方案：我们需要合并良好生产实践（GMP）的细胞培养方法，以使细胞增殖明显加快。
（3）在宿主体内的扩增。让“编程过”的T细胞在人体内扩大或明显增殖：为了得到效应T细胞反应，细胞必须极大地增殖，从一个小数量的前体细胞到大量的效应细胞，然后转化为记忆反应。这需要大量的T细胞。
解决方案：我们需要合并大量的年轻T细胞，这些细胞不会因为扩张而耗尽。这还没有被证实。
（4）持久性。我们应该将“编程过”的T细胞留在体内以产生长期效果。
解决方案：我们需要使用中央记忆T细胞，能无限期识别癌细胞。这也还没有被证实。
（5）效应细胞和靶比。我们必须创造有更多的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活力的更有效的效应记忆T细胞（T-Em）。
解决方案：我们需要效应记忆T细胞（T-Em）增殖或扩张，最终转化为中央记忆（CM）T细胞（T-Cm），当再次暴露于细菌或病毒时，激活和维持细胞的CTL活性，。效率和安全性需要在第一阶段的临床试验中证明，而不仅仅是安全性，以便在以后的试验中证明长期疗效。
5.过继性CAR-T疗法
CAR-T基因有两个主要组成部分：（1）外部受体识别癌细胞上的抗原结合位点（2）内部组件或信号/表达引导T细胞对癌症的结合位点，通过逆转录病毒或慢病毒载体插入T细胞。见图1。
5.1.CAR-T-cells的设计是很重要的。十多年来科学家们一直致力于CAR-T的开发，第一代的CAR-T是针对HIV的。这个第一代的CD4/CD8 z（CD4/CD8 T细胞）+ CD3 ζ（Zeta）链（产生T细胞激活信号）和针对HIV（CD4）的CAR-T ，使用逆转录病毒在1997进入临床试验；该CAR-T-cells存在了10年（2015年6月）。

第二代的CAR-T 使用单链抗体可变区片段（scFv）或抗体片段作为外部组件设计，内部信号分子为CD28或4—1bb（CD137）+ CD3 ζ链。免疫学家已经发现，他们需要两个信号；信号1负责激活，信号2负责T细胞的增殖。他们研究了双信号对T细胞增殖或激活的作用。在一项研究中，如果只有信号1，抗CD3的信号是低的。如果只有信号2，抗CD28信号缺席。而兼具抗CD3和抗CD28，信号至少有1000倍的增长（57k单位）。科学家发现，如果你有信号2而没有信号1，它对T细胞没有影响。如果你有信号1无信号2，T细胞失活（无能）或缺失T细胞。
第二代嵌合抗原受体（CARS）的共刺激特性决定了过继转移T细胞的整体效力。但cd28-4-1bb和cd28-ox40组合已经在动物模型中证明有T细胞的持续激活但仍有待临床试验的评估。赵和他的同事们研究七种不同的CD28/或4-1BB共刺激的CAR-T 结构。他们发现，使用这两个（CD28和CD3 ζ）信号域结构和4-1BB配体提供了最高的疗效，通过提供均衡的肿瘤杀伤功能，增加T细胞的持久性是伴随着升高的CD8/CD4比值，减少T细胞的耗尽。目前第三代CAR-T-cells所用的共刺激信号是CD28和4-1BB或OX40 + CD3 ζ链。科学家们还认为，微环境在免疫系统中起着重要作用。见图2。

为了制造这些抗癌T细胞或CAR-T-c-cells，T首先收集病人的T细胞然后如图2修饰，使之识别癌细胞的抗原结合位点。插入基因和培养细胞通常需要2到3周的时间。一旦完成，修饰后的T细胞将被回输到病人体内，或者自体治疗。
一旦它被回输到患者体内，这些“编程过”的T细胞能够繁殖并持续很长一段时间；他们有能力摧毁任何带有靶抗原的细胞。
这种修饰T细胞带来摧毁力的技术类似于单克隆抗体疗法，因为它确实使用了抗体片段，但它具有更强的效力和持久性，因为活细胞能够在体内持续存留，而抗体（蛋白质）在体内只能活跃一段时间。
6.CAR-T疗法对白血病的疗效
针对白血病而设计的CD19，有三种不同的CAR-T-疗法可作比较，分别来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center (（MSKCC）， the National Cancer Institute (NCI)，和University of Pennsylvania（UPenn）见表1。卡尔教授强调，CAR-T的设计和所选择的载体是非常重要的。

病毒可以传递遗传物质给被感染的细胞并复制，形成囊状物，并将他们的基因打包转移到其他未感染的细胞。病毒能整合和传递细胞来源的基因，使它们成为对细胞进行基因修饰的理想工具。逆转录病毒是基因方法治疗人类遗传性疾病中最成功的载体工具。有两种基本类型的逆转录病毒，简单的，如Moloney小鼠白血病病毒（MLV），复杂的逆转录病毒如慢病毒。
两者的不同在于，前者（简单的γ逆转录病毒）在细胞有丝分裂时转染，而慢病毒载体转染细胞独立于细胞的分裂状态。这一特性使得慢病毒载体成为高分化细胞基因治疗的理想载体。
对于急性淋巴细胞白血病（ALL），，CAR-T疗法有效性的数据是激动人心的。尽管慢性淋巴细胞白血病（CLL）的结果并不如急性的那样成功，它是一种更为复杂的疾病，许多公司都在专注于这一领域。在宾大的研究中，慢病毒可能促成CAR-T-cells更长的表达或持续存留。由于这些有前景的结果，截至2015年9月16日，77个CAR-T-cells临床试验正在世界各地（48在美国，8在英国，20在中国）进行，中国预计将超过美国临床试验数量。
Emily Whitehead，CAR-T疗法费城儿童医院（CHOP）的第一个用CAR-T-cells治疗的儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）病人，是一个完全应答的患者（2012）。到目前为止，她已经摆脱癌症4年了。当奥巴马总统宣布精准治疗倡议时，艾米丽于2015一月作为精准医学或个性化医疗的成功范例被邀请到白宫。
7.CAR-T疗法对实体肿瘤的疗效
CAR-T疗法已成功战胜急性淋巴细胞白血病（ALL）一类的循环肿瘤，因为肿瘤暴露于CAR-T-cells附近。然而在实体瘤的car-t-cells需要一种途径来接触到到癌细胞。
检查点抑制剂和单克隆抗体已用于治疗前列腺癌，通过前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺干细胞抗原（PSCA）而特异性接触到前列腺癌细胞。迄今为止，并未取得显著的临床疗效。手术一般为局部前列腺癌的治疗，但高比例的患者有复发的肿瘤进展到淋巴结和骨组织。比起抗体，T细胞具有穿透发炎的上皮组织，然后克隆增殖的能力，并产生记忆细胞激发较强的抗肿瘤活性，因此修饰CAR-T-cells直接针对前列腺特异性膜抗原PSMA可能是更好的治疗选择。Hillerdal,Essand [和 Abate- Daga等人都在小鼠实验中得到了肿瘤生长延迟，但不能治愈小鼠的结果，各自独立地使用了基于1G8和Ha1-4.117抗体的前列腺干细胞抗原（PSCA）的CAR-T-cells。有趣的是，Abate Daga首次开发了胰腺癌的CAR-T疗法，针对胰腺干细胞抗原PSCA， 因为PSCA是一种在胰腺癌恶性肿瘤早期阶段高表达的糖蛋白。
在前列腺癌向淋巴结转移和骨转移的过程中，T细胞浸润受血管质量的影响，骨转移的血管质量差，功能失调。微环境或免疫抑制环境使得转移性骨肿瘤的治疗面临许多挑战。有很多因素可能提高car-t-cell在肿瘤环境下的疗效，包括使用抗血管生成药物，增加T细胞浸润，靶向肿瘤间质以提高抗肿瘤效果，通过预处理耗尽Treg，阻断TGF-β以减轻免疫抑制和骨质溶解。但是需要更多的研究来证实这些假设。
美国临床肿瘤学会（ASCO）在其2015年度会议上，展示了临床试验中第一个成功地使用CAR-T疗法治疗胰腺癌实体瘤。6例难治性胰腺癌患者接受了治疗：4例疾病进展2例病情稳定 （3.7个月和5.3个月）包括一例无转移病灶的病人。研究者，来自费城宾夕法尼亚大学，使用了专门的CAR-T（间皮素+共刺激分子4-1BB）细胞，这一专用的CAR-T间皮素被证明浸润到患者肿瘤部位。间皮素（MSLN）是一种膜锚定蛋白，在间皮细胞通常可以看到，但在所有胰腺癌组织中过度表达。
然而，胰腺癌实体肿瘤具有独特的挑战性，因为它们可能有许多不同类型的标记物尚未被发现。研究者在一位患者的肿瘤中发现了一种新的标记物，不是常见的标记中的任何一种，但在蛋白质糖基化处有特别的变化。通过与其他研究人员合作，他们开发了一种新型的CAR-T-cells表达一种被称为5E5的单克隆抗体，能特异性识别粘蛋白1（MUC1）上的Tn多聚糖，一种多糖修饰。这种标记是正常细胞没有的，但在不同类型的癌细胞中大量表达。5E5修饰的car-t-cells，注射到白血病和胰腺癌小鼠体内，肿瘤生长减缓，生存期延长。实验结束时，所有六只胰腺癌小鼠都存活了。
8.CAR-T疗法的优点
CAR-T疗法有一系列优点：
（1）它使用人白细胞抗原HLA）限制性T细胞受体，与单克隆抗体相似，具有非常特异的抗原识别能力，因而具有广泛的应用前景。
（2）它在CD4和CD8细胞中都有活性。
（3）它可以靶向蛋白质表面的抗原，糖类和糖脂。
（4）它能迅速产生肿瘤特异性T细胞，在GMP工艺条件下需要7 - 12天。
（5）它所带来的自身免疫或移植物抗宿主病（GVHD）的风险最小。
（6）它是一种“活药”，只需要一次输液，就能在一段无限的时间内持续存在。
（7）它破坏癌细胞膜，杀死肿瘤细胞，因此没有交叉反应。
（8）CAR的单链抗体或TCR（表面的）可以靶向肿瘤细胞特异性地重编程。特异性是避免毒性的重要条件。
（9）CAR信号域可重调T细胞代谢作用。这可以提高其在肿瘤微环境中的存活，增强效应功能。
CAR-T-cells代谢对微环境中起着重要的作用，它有两个阶段：（1）静息状态（无效应）或激活（靠糖）（2）效应或成为记忆细胞（靠线粒体），若再次发生感染，记忆细胞会激活。
因此，选择合适的信号可以更好地武装T细胞：
（1）CD28结构域：研究表明，人外周血T细胞的CD28 共刺激信号提高葡萄糖转运蛋白的表达，增强葡萄糖的摄取和糖酵解。遇到抗原后，T细胞转变为糖酵解代谢维持效应功能。然而，诱发CD8+T细胞糖酵解的高活性后，会严重影响CD8 + T细胞形成长期记忆的能力或持久性减弱。
（2）4-1BB域提高线粒体的生物合成，与增强持久性相关。4-1BB增强初始CD8 + T细胞的反应和记忆性CD8 + T细胞的维护，与增强持久性相关。
9.CAR-T疗法副作用概况
CAR-T疗法潜在的致命副作用的是细胞因子释放综合征（CRS），涉及多种细胞因子水平升高包括白细胞介素（IL - 6）和γ-干扰素。临床症状包括发热、低血压、呼吸功能不全和神经系统的改变，如神志不清、全球性脑病、失语症和类似癫痫发作的活动/发作。这种特殊的副作用在小鼠模型中并不明显，只有在注入人体时才出现。
费城儿童医院（CRS）有几例CRS，其IL-6水平显著升高，使病人极为不适。因子阻断失败后，给病人注射8毫克/公斤剂量的IL-6受体拮抗剂Tocilizumab，随后病人IL-6水平恢复正常。IL-6是一种典型的反馈环路机制的细胞因子，具有网络效应，需要中断多个节点或阻断IL-6机制来阻止这种毒性。
同时还发现，通过测量骨髓原始细胞百分比（BMB），定义为疾病负担，患儿CRS的严重程度与BMB相关。没有疾病负担的患者特征为骨髓原始细胞百分比（BMB）低于50%，有疾病负担的大于50%人。对有疾病负担的患者来说，CRS的可能性和严重性更高。在疾病负担较轻、毒性较小的患者中开展治疗更为有利。骨髓原始细胞百分比（BMB）越高，细胞因子释放综合征（CRS）越严重。这也可以应用于成年人，因为他们和儿童相比免疫系统更成熟，儿童免疫系统仍在发育。
其他副作用可包括以下内容：
（1）巨噬细胞活化综合征（MAS）/ hemopha - gocytic淋巴组织细胞增生症（HLH），显示为非常高的铁蛋白水平（16K 到415k纳克/毫升）。
（2）凝血功能障碍、低纤维蛋白原水平。
（3）肝脾肿大（HSM）和转氨酶（AST，ALT）升高，加上非特异性肝炎。
（4）缓解骨髓噬血细胞。
10.CAR-T疗法将是昂贵的
人们期望更长的寿命，有更高的生活质量。为了做到这一点，科学家们进入了未知领域，以了解疾病的病因或作用机制，这不是一件容易的事。为了实现这一目标，药物开发的时间越来越长，因此越来越昂贵。平均而言，根据药物发展研究中心公布的2016年的研究，一种药物从研发到批准上市需要11年的时间（范围10–15），花费成本26亿美元。
过去，药物的开发主要集中在众所周知的小分子化学药上，无论是第一次还是10次，化学反应都会以同样的方式发生。然后，产业进入生物制剂或更复杂的生物大分子领域，细胞每一次将如何反应人们无法预测。因此，大分子药物的发现本质上是更昂贵的，科学家们也必须找出一种方法将这些大分子送到正确的靶点。
如今的肿瘤免疫疗法，无论比起小分子或大分子都更为复杂。科学家们了解我们的免疫系统是如何工作的，但还不足以彻底了解当开始调整人体免疫系统时，免疫系统会如何反应。
为了管理CAR-T疗法，科学家们不得不弄明白以下步骤来实现这种疗法的规模化：
（1）根据癌症的类型，设计具有最佳外部和内部信号的嵌合抗原受体（信号1和信号2）。
（2）设计最好的病毒载体，将基因传递到T细胞并使T细胞增殖。
（3）CAR-T-cells体外扩增以回输给病人。
（4）使重新编程的细胞在宿主中扩增，并持续无限时间以使病人摆脱癌症。
（5）从病人体内收集T细胞。
（6）将病人的T细胞，重编程为CAR-T-cells。
（7）将CAR-T-cells注入病人体内。
（8）通常需要2.5到3周嵌入基因和增殖细胞。
（9）从筛选到将CAR-T-cells注入患者体内，平均时间为41天。
为每一个个体执行所有这些步骤，将需要大量的科学知识，数量繁多的实验，耗费大量的时间。这才是真正的个性化医疗。CAR-T疗法是一个未知的领域，没有人知道这种疗法是否会对每一个个体起作用，即使使用此个体的自身免疫系统。比较SKMCC，NCI和宾大对白血病的研究，CAR-T疗法对一小部分急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗效果较好，但对慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效不是很好。在SKMCC和NCI的研究中，CAR-T-cells的表达只持续30天，可能解释了为什么慢性淋巴细胞白血病（CLL）的响应率低得如此可怜。
然而，即使在宾州大学的研究中CAR-T-cells的表达时间高于4年，急性淋巴细胞白血病（ALL）对于CAR-T疗法只取得了部分缓解或无效的患者，医生和科学家们不得不深究为什么病人没有完全响应。这可能意味着回到绘图板上重新设计不同的CAR，使用不同的病毒载体，或者使用不同类型的T细胞。这条路增加了CAR-T疗法成本。或者，他们可能决定要么添加另一种药物，要么选择不同的抗原。在计算这种疗法的成本时，由于描述的过程必须分别地在每个不同的个体上进行，因此成本会非常高。制造成本仅在大规模经济条件下才会降低，而对于CAR-T疗法，因为它是针对每一个的人个性化，所以成本无法降低。这种疗法的成本只能由实际开发CAR-T疗法的生物科技公司决定。
这正是CAR-T疗法进退两难的窘境。社会需要个性化医疗，但是谁来支付个性化医疗费用呢？保险公司将不支付CAR-T疗法的费用因为它的疗效还未被监管标准证实；其副作用也是高风险，虽然可以改进，另外CAR-T疗法的费用也是昂贵的。今天，大多数保险公司只会支付标准治疗的费用，只有当所有治疗失败时，保险公司才会考虑特殊情况下的过继性细胞疗法。
11.CAR-T疗法证明其高昂费用是值得的
如果可以使用自己的免疫系统对抗癌症，相比于传统疗法这确实是能治愈癌症的理想方法，在包括检查点抑制剂在内的传统的治疗方法里，病人在特定的时间服用药物/生物药，希望癌症被根除。与重编程的T细胞相比，任何一种抑制剂都只能在有限的时间内发挥作用，而这种T细胞可能会无限期地表达。在非CAR-T治疗中，癌症可能复发，相同或不同的药物/生物药会再次给药，类似于维持治疗而不是彻底治愈，这从长远来看是不贵的。随着复发的每一一次发生，生存的机会大大减少，因为身体越来越弱，而癌细胞能因抗药性而更聪明地生存。但真正的答案取决于付款人。保险公司将不会为新疗法买单，除非以他们的标准证明CAR-T疗法是一种能彻底治愈的疗法，而不只是不是FDA批准它是安全的，这样他们也能节省开支。但是为了判定CAR-T疗法确实能彻底治愈癌症，必须收集有关健康的经济学数据，以确定一段时间内CAR-T疗法展示的有效性和安全性，而且事实上与标准治疗相比还能节省治疗成本。
如果保险公司不支付治疗费用，那么病人或家属将不得不担负这笔费用。但大多数病人和家庭负担不起，他们将不得不依靠标准治疗，并希望得到最好的结果。
12.CAR-T领域仍将面对的问题
CAR-T疗法的发展只是刚刚起步。该领域仍面对许多问题：
（1）持久性（CAR-T-cells在患者体内的存留时间）与治疗结果有关联吗？
（2）CAR-T-cells的长期持久性会带来所期望的结果吗？
（3）哪些方法能使CAR-T-cells持续存在？
（4）引进嵌合抗原受体最好的载体是什么：逆转录病毒，慢病毒或非病毒载体？
（5）哪个更好：单链抗体可变区或胞内区结构？（6）最佳的T细胞类型和回输产品成分是什么？
（7）如何将免疫检查点治疗和CAR-T治疗相结合？
造成免疫响应有限的一个问题是T细胞耗竭和衰老，以及CD8和CD4 T细胞功能的丧失，这是由慢性感染和癌症引起的。检查点抑制剂--PD1抑制剂的加入，能挽救部分耗竭的细胞，这也是科学家要研究如何将检查点和CAR-T疗法组合使用的原因。
除了CAR-T领域面对的问题，临床问题如疾病负担程度和回输前预处理和回输后的治疗都可以影响CAR-T疗法良好地发挥作用。三例患者死于神经毒性时，Juno 的CAR-T试验被迫停止。（神经毒性是CAR-T治疗中公认的不良事件，只是在其以前的试验中患者的神经毒性症状更轻）。Juno 认为，死亡可能与患者试验前预处理的类型有关。Fludarabine是可引起神经反应的一种化疗药物，在试验开始几个月后被加入到cyclophosphamide作为预处理方案。科学家们认为，某些血细胞的缺失将会为回输重编程的T细胞创造一个更有利的环境，以便其开始攻击癌细胞。随后，预处理方案里取消了Fludarabine，Juno才得以获批重新开始临床试验。
为了降低这一复杂治疗的成本，科学家们正在研究异体（供体）疗法替代自体治疗的可能性。Cellectis，法国生物制药公司，开发了一种同种异体CAR-T疗法，“UCAR-T”或通用CAR-T疗法。一个复发难治的儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）患者在所有治疗失败后，于2015在英国接受UCAR-T治疗。据Cellectis公司的CEO所说，当时，病人并没有表现出任何的不良反应如CRS，UCAR - T细胞在三个月后仍然活跃。有了这些结果，在2016的六月，Cellectis公司宣布其第一个儿科急性B淋巴细胞白血病（B-ALL)病人的1期临床试验在伦敦的大学学院（UCL）注册。
Kite Pharmaceutical也在走同一条道路即同种异体T细胞疗法,通过与洛杉矶加利福尼亚大学（UCLA）合作。该校的Dr. Gay Crooks 开发出一种人工细胞培养系统，支持多能干细胞离体分化为T细胞。
13.结论
现今CAR-T疗法可以确定治愈某些患者。但CAR-T的设计是非常复杂和关键的，因为共刺激信号的选择将决定是催生免疫反应（CD28）或还是免疫抑制（CTLA 4和PD1）：
（1）不充分的共刺激可能削弱患者的防御导致感染癌症。
（2）不适当的共刺激可能导致过敏反应，自体免疫反应，和移植物排斥反应。
（3）不充分的共抑制会导致自身免疫性疾病或自发炎症疾病。
（4）不适当的共抑制会导致免疫衰竭。
CAR-T-cells是CAR-T设计，微环境，和临床影响因素（如疾病负担，或为了该疗法起作用而进行的预处理）的良好平衡。需要进一步研究的两个主要领域如下：
（1）确定为什么有些病人只有部分反应或没有反应。T细胞耗竭，衰老，和由于慢性感染而导致的CD4 8T细胞和CD4 T细胞的功能丢失；效应记忆T细胞（T-Em）数量不足，效应记忆T细胞（T-Em）可转换成中央记忆细胞（T-Cm）导致增加的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性；缺乏足够的中央记忆细胞（T-Cm）以维持细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的持久性；这些都是解释为什么细胞疗法里有些患者只有有部分反应或完全没有反应，所需要解决的问题。同时也可能研究人员在进一步研究中发现另一种机制。
（2）为每种类型的实体肿瘤设计一种特异性的CAR-T疗法。治疗实体肿瘤的复杂性是双重的：（1）T细胞必须结合到到癌细胞的特异性结合位点（2）T细胞浸润会有阻碍，如恶劣的微环境例如血管环境恶劣和功能失调的连接或毒性免疫抑制环境例如前列腺癌。在许多不同类型的实体肿瘤中还过度表达许多蛋白质。
对于胰腺癌（PSCA),粘蛋白1（MUC1）上的TN聚糖，和间皮素均过度表达。前列腺癌和胰腺癌有相同的PSCA的过度表达，但PSCA在胰腺癌的癌前阶段过度表达，而MSLN在晚期过度表达。两种不同类型的蛋白质的过度表达取决于癌症的阶段，使得开发合适的CAR-T以治疗肿瘤变得更为复杂。
除了为每个个体选择或发现合适的靶点以外，知道在癌症的适当阶段靶向哪些蛋白质，对于寻找成功的癌症治疗方法是至关重要的。在过去，许多公司都试图用两个有时三个靶点，来研究猿猴的胰腺癌，但没有产生比Gemzar（1996被批准用于胰腺癌）更为有利的结果。然而，Gemzar只对大约10%的患者有效。该药物是以一种不同的方法结合APE1/Ref-1（一种胰腺肿瘤的发展和生长中至关重要的蛋白二聚体），因此特别依赖 APE1/Ref-1。在初步研究中，它已显示出在不同类型的肿瘤（乳腺癌、前列腺癌、肾癌、头颈癌和结直肠癌）中有活性。如果这种药物开发成功，也许这个药物联合CAR-T疗法，将会使更多部分有效或完全无效的患者带来摆脱癌症的结果。
关于谁来为这些先进疗法买单，疗法的成本是始终绕不开的话题。但是，一旦药物对病人不起作用，它就已经花费了医疗系统大量的资金，因为其他药物更便宜。每一次失败都会增加系统的成本，因为癌症进一步发展会导致更严重的并发症。病人本不应该因为疗法失败而遭受痛苦，只是因为其他药物更便宜，而CAR-T疗法却本可能彻底治愈病人。这些新疗法应该由保险覆盖。同种异体car-t-cells证明和自体car-t-cells一样有效时，治疗费用肯定会大大降低。奥巴马政府已经有许多立法来遏制医疗费用上涨。但有些人可能没有意识到的是，随着人们寿命的延长，他们需要更多的医疗保健服务，这会自动增加医疗费用。为了防止医疗成本急剧增加以致失控，整个医疗系统必须改变。除非我们可以改变每个人的观念，促进预防保健，为自己的健康负责，以合适的药物治疗合适的病人，享有先进技术被保险覆盖的自由，以及合理期望例如不是每一个疾病需要用机关枪治疗，用手枪会达到同样的结果，否则事情不会改变。
科学家们今天所取得的技术进步是非凡的，癌症可能是“治愈”而不是“缓解”。治愈的概念在25年前就被认为是虚构的。我们拥有先进的科学技术。我们应该有能力使用这些技术，并相信人们会适当地使用它。

参考文献：
Au R. Immunooncology: Can the Right Chimeric Antigen Receptors T-Cell Design Be Made to Cure All Types of Cancers and Will It Be Covered?J Pharm (Cairo). 2017;2017:7513687.

转自：生物制品圈